一种上临界溶解温度响应型介孔硅及其制备方法

本发明涉及纳米材料的制备及其应用领域，特别涉及一种上临界溶解温度响应型介孔硅及其制备方法和应用。背景技术：1、癌症是最具破坏性的疾病之一，尽管癌症治疗在近年来取得了一些进展，但它仍然威胁着人类的健康。化疗是目前癌症治疗中最常用的手段之一，但化疗药物会受到多药耐药等限制。为了更好的治疗癌症，纳米载药系统被开发出来，其中，介孔二氧化硅纳米颗粒由于其良好的生物相容性、高比表面积、多孔结构等，被广泛用于递送化疗药物治疗癌症。2、近年来，温度响应性材料被开发出来，其中，上临界溶解温度响应性聚合物得到了广泛关注。这种聚合物在临界溶解温度以下时是疏水的，当温度到达临界溶解温度以上，该材料可以实现从疏水到亲水的转变。上临界溶解温度聚合物的临界溶解温度一般在43℃左右，不会对人体产生不可逆的损伤，并且由于癌细胞易受高温影响，因此其在治疗癌症方面有很大潜力。除此之外，这类聚合物在升温过程中的相变行为可以与光热治疗结合起来，当体系中引入光热剂，受到近红外光或紫外光驱动后，光热剂将光能转换成热能，从而触发温度响应性聚合物的相变，利用上述这些特性可以为药物递送提供新策略。3、利用纳米材料递送化疗药物治疗癌症时，避免化疗药物在输送过程中的过早渗漏、减少对正常细胞产生的严重毒副作用是较为关键的部分。然而，普通的介孔材料仅能封装并递送疏水药物，无法满足控制药物释放的需求。技术实现思路1、本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种上临界溶解温度响应型介孔硅的制备方法，得到具有载药和光热治疗功能的纳米载药系统。既克服了药物在输送过程中过早渗漏、副作用大等缺点，又发挥了化疗与光热疗法协同的作用，从而获得增强的抗肿瘤效果。2、本发明首先合成了ctab封端的cus nps，然后利用溶胶凝胶法制备得到氨基修饰的cus@msn-nh2，通过传统自由基聚合法制备聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)，将聚合物与cus@msn-nh2接枝得到纳米颗粒。本发明的方法具体如下：3、步骤(1)、制备cus nps：4、将十六烷基三甲基溴化铵ctab和氯化铜溶于水并搅拌，然后加入硫化钠进行水浴反应，冷却后得到cus nps水溶液；5、步骤(2)、制备cus@msn-nh2：6、将三乙醇胺tea、十六烷基三甲基溴化铵ctab添加到步骤(1)所得cus nps水溶液中进行搅拌，然后加入正硅酸乙酯teos进行水浴反应，加入硅烷偶联剂aptes继续反应，反应结束后得到cus@msn-nh2；7、步骤(3)、制备peg-p(aam-co-an)：8、将丙烯酰胺、丙烯腈、偶氮二氰基戊酸溶于二甲基亚砜，混匀并通入惰性气体，在50～60℃下反应；反应结束后冰浴，将反应液置于过量溶剂中静置，离心，洗涤，真空干燥得到聚(丙烯酰胺-丙烯腈)，即p(aam-co-an)；再将聚(丙烯酰胺-丙烯腈)与甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯共同溶于二甲亚砜，反应得到聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)，即peg-p(aam-co-an)；9、步骤(4)、制备上临界溶解温度响应型介孔硅cp：10、将步骤(3)所得聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺edc、n-羟基丁二酰亚胺nhs溶于二甲亚砜，反应后加入步骤(2)所得cus@msn-nh2继续反应，得到所述上临界溶解温度响应型介孔硅cp。11、作为优选，步骤(1)中ctab、氯化铜和硫化钠的摩尔比为1:10:3～10，更优选为1:10:3。12、作为优选，步骤(2)中tea、ctab、teos和aptes的摩尔比为0.1:1.6～5.1:0.5～1:0.5～1，更优选为0.1:1.6～5.1:0.5:0.5。13、作为优选，步骤(3)中丙烯腈、丙烯酰胺、偶氮二氰基戊酸的摩尔比为1:3～10:0.03，更优选为1:3:0.03。14、作为优选，步骤(3)中聚(丙烯酰胺-丙烯腈)、甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯的摩尔比为1:5～10，更优选为1:5。15、作为优选，步骤(4)中聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)、edc、nhs、cus@msn-nh2的质量比为5～5.5:1～5:1～2:2，更优选为5:1:1:2。16、本发明的第二个目的是提供一种上临界溶解温度响应型介孔硅，采用上述方法制备得到；该纳米递送系统能够通过控制外界近红外光的照射来改变温度，从而使聚合物发生相变，打开药物释放的通道，同时局部温度的升高还可以与化疗共同发挥作用，达到更好的癌症治疗效果。17、本发明的第三个目的是提供上述上临界溶解温度响应型介孔硅在装载化疗药物中的应用，所述化疗药物包括盐酸阿霉素、榄香烯中的一种或两种。18、作为优选，上临界溶解温度响应型介孔硅和化疗药物的质量比为2.5～20:1。19、本发明的第四个目的是提供上述上临界溶解温度响应型介孔硅在制备肿瘤光热疗法协同化疗药物中的应用。20、与现有技术相比，本发明的有益技术效果：21、1.本发明在介孔二氧化硅纳米颗粒外层接枝上临界溶解温度响应性聚合物，制备了壳核结构的cus@msn-nh2纳米颗粒，并在介孔中装载药物，在最外层接枝聚合物聚乙二醇-聚(丙烯酰胺-丙烯腈)进行封孔，同时作为温度响应开关，实现了光热响应下可控制的药物释放。本发明以硫化铜纳米颗粒为光热剂，在近红外光照射下，将光能转变为热能，当体系温度达到聚合物的上临界溶解温度，外层温敏聚合物从坍塌变得舒展，从而控制药物释放。此外，局部温度的升高又可以与化疗协同发挥作用，达到更好的肿瘤治疗效果。本发明将温度响应与光热治疗巧妙结合，可以在生物医学领域用于恶性肿瘤的治疗。22、2.本发明制备的cus nps在980nm左右的近红外光区有明显的吸收，能将光能转化成热能，光热转化效率高，cus nps作为光热剂，制备简单，成本低，并且没有长期毒性。23、3.本发明方法制备的载药纳米颗粒工艺简单，在载药实验中，具有光热响应可控释药的纳米复合材料载药量大，药物控释效果显著。24、4.本发明选用的温敏聚合物具有上临界溶解温度响应的特性，随着温度的升高，可以实现疏水到亲水的转变，并且聚合物在加热和冷却循环中表现出稳定和重复的特性，适用于介孔硅的封孔以及药物的释放。技术特征：1.一种上临界溶解温度响应型介孔硅的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中ctab、氯化铜和硫化钠的摩尔比为1:10:3～10。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中tea、ctab、teos和aptes的摩尔比为0.1:1.6～5.1:0.5～1:0.5～1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中丙烯腈、丙烯酰胺、偶氮二氰基戊酸的摩尔比为1:3～10:0.03。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中p(aam-co-an)、甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯的摩尔比为1:5～10。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中peg-p(aam-co-an)、edc、nhs、cus@msn-nh2的质量比为5～5.5:1～5:1～2:2。7.一种上临界溶解温度响应型介孔硅，采用权利要求1-6任一项所述方法制备得到。8.权利要求7所述的上临界溶解温度响应型介孔硅在装载化疗药物中的应用，其特征在于，所述化疗药物包括盐酸阿霉素、榄香烯中的一种或两种。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，上临界溶解温度响应型介孔硅和化疗药物的质量比为2.5～20:1。10.权利要求7所述的上临界溶解温度响应型介孔硅在制备肿瘤光热疗法协同化疗药物中的应用。技术总结本发明公开一种上临界溶解温度响应型介孔硅及其制备方法和应用，本发明通过在硫化铜纳米粒(CuS NPs)外面包覆介孔二氧化硅，经APTES溶液将其氨基化后，接枝温敏材料PEG‑p(AAm‑co‑AN)，形成上临界溶解温度响应型介孔硅。本发明方法简单，易于操作，反应条件温和；终产物具有较好的稳定性，可用于装载化疗药物盐酸阿霉素，可实现药物控释；具有温度响应药物释放性能，载体相变温度为43℃，适合肿瘤组织的微环境；在980nm的激光照射下可进行光热治疗，实现光热与化疗协同作用。技术研发人员：沈嘉炜,郭勇,张鸿,魏巧琳,郑威,胡全,沈奇英,段伟受保护的技术使用者：杭州师范大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16