一种抗结核感染的药物及应用

本发明属于生物，具体涉及通过筛选抗结核药物的重要靶标位点，发现抗结核分枝杆菌感染的药物。背景技术：1、结核病是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,m.tb)感染引发的慢性传染性疾病。据世界卫生组织发布的报告显示，2021年全球约有1060万人感染结核病，中国是世界上结核病发病病例数第三的国家，年患病人数约为78万人，结核病的发病形式不容乐观(who.the global tuberculosis report[j].2022.)。尽管当前结核病治疗的主流策略是依靠具有杀菌或抑菌功能的抗结核药物，但是由于耐药结核病患者的出现、抗结核药物严重不良反应的存在、以及治疗周期长带来的依从性差等问题，传统抗结核治疗的成功率受到极大影响。目前已有研究提示宿主导向的抗结核免疫治疗能够靶向高度保守的宿主信号通路、可以在常规抗结核治疗基础上提高治疗成功率、甚至缩短治疗时间，特别是在耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗中能够带来较好的治疗效果(郭雪颖等(2023)中国人兽共患病学报,2023,39(11):1124-1129.)。采用分子生物学技术，筛选鉴定参与抵抗m.tb感染和发病的基因或蛋白，可为设计与筛选新型结核药剂提供重要的药物靶点，这对结核病的综合防治具有十分重要的理论意义和应用价值。2、结核病原菌结核分枝杆菌是一种典型的胞内菌。m.tb感染机体后主要寄生于巨噬细胞，巨噬细胞介导的固有免疫应答是宿主抗结核感染的第一道防线，其与m.tb的搏弈决定了感染结局。m.tb进化出了高效复杂的逃避或干扰宿主免疫信号通路的方法，包括阻止巨噬细胞内吞噬-溶酶体成熟、诱导抗炎症因子表达、破坏巨噬细胞模式识别受体并阻碍巨噬细胞聚集等。因此深入探究结核分枝杆菌胞内存活的分子机制才能为抗结核药物的研发提供新的作用靶点。而寻找参与抵抗m.tb感染和发病的基因或蛋白，靶向这些基因或蛋白研发相应治疗药物，将是实现宿主导向的抗结核免疫治疗的重要途径。3、溶质载体(slc)是一组膜转运蛋白，该家族蛋白包括300多个成员，其中大部分定位于细胞膜上。它们的主要功能是促进跨越生物膜的各种底物的运输，包括细胞的小分子吸收等。slc44家族的转运蛋白在免疫和退行性疾病治疗与诊断中，成为具有前途的新靶点。slc44a1作为胆碱载体，参与了胆碱转运和跨膜运输，在整个神经系统的神经元和树突胶质细胞中广泛表达，在质膜和线粒体膜中均可被检测，因此其参与了一些疾病如肺癌细胞系增殖的调控(traiffort e等(2013)molaspects med.10.1016/j.mam.2012.10.011.)。以宿主导向的抗结核治疗新策略的推动下，通过靶标位点的研究，来发现新的具有抗结核作用的药物。技术实现思路1、为了解决现有技术中存在的不足，本发明发现了一种能显著调控并抑制结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞和肺组织中增殖的溶质载体家族44成员1(slc44a1)，据此完成了本发明。2、本发明技术方案如下：3、本发明的第一方面，提供slc44a1在制备抗结核分枝杆菌感染的药物中的应用，所述slc44a1的氨基酸序列如seq id no.1所示，其中slc44a1是一种存在于细胞质及线粒体内的溶质载体家族44成员1功能性蛋白，具有显著调控并抑制结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞中增殖的作用。4、seq id no.1：5、6、7、进一步，所述slc44a1蛋白氨基酸序列还包括80％-99％的同源序列，优选80％-85％；优选85％-90％；优选90％-95％的同源序列。8、进一步，所述slc44a1蛋白氨基酸序列在某一个或几个位点发生氨基酸的缺失、突变或增加。9、进一步，所述slc44a1蛋白还包括其融合蛋白、缀合物、编码其融合蛋白或缀合物的核酸以及表达前述核酸分子的载体。10、进一步，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染、肺外感染。11、进一步，所述的结核病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。12、更进一步，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病。13、进一步，所述的肺结核包括原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管-支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核等。14、进一步，所述的肺外结核包括但不限于淋巴结核、肠结核、肾结核、骨关节结核等。15、进一步，所述结核分枝杆菌包括多药耐药型结核分枝杆菌和广泛耐药型结核分枝杆菌。16、更进一步，所述结核分枝杆菌包括人结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、坎纳分枝杆菌和田鼠分枝杆菌。17、更进一步，所述结核分枝杆菌感染的宿主包括人、牛、鼠、獾、鹿、灵长类动物等。18、进一步，所述药物具有以下至少一种功效：19、(1)抑制结核分枝杆菌活性；20、(2)抗结核分枝杆菌感染；21、(3)预防和/或治疗结核分枝杆菌所致疾病；22、进一步，所述药物包括药学上的载体、赋形剂、辅料中的至少一种。23、更进一步，辅料包括赋形剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、抗氧剂、吸附剂、助滤剂、释放阻滞剂中的至少一种。24、进一步，所述药物制剂包括生物制剂或药物制剂。25、更进一步，所述的抗结核药物制剂剂型包括：糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、散剂、酒剂、配剂、滴剂、注射液、粉针剂、乳膏剂、缓释剂、靶向剂等。26、更进一步的，所述抗结核药物制剂的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入。27、更进一步，所述药物可通过递送系统如基因导入仪、avv、脂质体等递送至宿主体内完成体内治疗。28、第二方面，本发明提供一种抗结核分枝杆菌的药物组合物，所述药物组合物包含slc44a1和另一种抗结核分枝杆菌的药物，其中slc44a1的氨基酸序列如seq id no.1所示，slc44a1是一种存在于细胞质及线粒体内的溶质载体家族44成员1功能性蛋白，具有显著调控并抑制结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞中增殖的作用。29、seq id no.1：30、31、32、进一步，另一种抗结核分枝杆菌的药物是能促进机体抗结核菌的活性物质和/或改善结核病症状的药物。33、更进一步，另一种抗结核分枝杆菌的活性成分包括但不限于，在抗结核感染过程中：作用于分枝杆菌细胞壁的活性成分及药物、抑制蛋白质合成的活性成分及药物、抑制能量代谢atp合成酶活性的活性成分及药物和抑制dna合成的活性成分及药物。34、本发明的有益效果：35、本发明为开发宿主导向的抗结核治疗策略提供了一个重要的靶标基因或靶标蛋白。对于揭示巨噬细胞介导的固有免疫应答在宿主抗结核感染中的机制具有重要意义，以该基因或蛋白作为靶标的药物，可抑制结核分枝杆菌在宿主巨噬细胞的增殖，控制结核菌的致病性。