基于天然花粉的响应性口服给药系统及其制备方

本发明涉及生物医药，具体而言涉及一种基于天然花粉的多重响应性口服给药系统及其制备方法、应用。背景技术：1、炎症性肠病(inflammatory bowel diseases，ibd)是一种慢性肠道炎症性疾病。患者临床表现包括腹痛、腹泻、消化道出血等症状。急性下消化道出血(acute lowergastrointestinal bleeding，algib)是炎症性肠病活动期严重的并发症之一。患者早期可仅表现为轻度便血，而当消化道多个部位受累时，可表现为弥漫性出血，导致失血性休克和死亡。目前临床上治疗algib的临床手段有限，多数情况下，通过内镜应用热凝、金属夹或局部给药治疗，但存在加重局部损伤的风险，且不适于处理多部位或弥漫性病变出血。常用的静脉用止血药物存在着系统暴露率高继发血栓形成以及止血效果不确切等缺陷。而手术治疗的困难在于难以确定出血的部位和范围，因而可能出现探查结果阴性并发生术后再出血，此外，术后并发肠梗阻、吻合口漏/瘘、短肠综合征的风险较高。因此，如何有效的控制ibd并发的algib仍是目前临床亟待解决的难题。2、肠道屏障是由生物屏障、化学屏障、物理屏障(机械屏障)、免疫屏障共同组成，共同维持肠道微环境的稳态，因此肠道屏障的完整性对肠道健康至关重要。肠道出血往往伴随着肠道屏障功能的破坏，导致裸露的微血管持续受到肠道内容物的机械和化学损伤，加重局部炎症和组织血管损伤，引起反复和持续消化道出血。因此，出血部位局部病理微环境的改善是管理该类疾病的重要环节。鉴于以上背景，ibd合并algib的治疗策略应包括：止血、抗炎、恢复肠屏障功能。3、口服给药途径被认为是集合安全、有效、方便等优点的给药方式，但由于肠道的特殊解剖特征，实际治疗仍面临以下问题：(1)无法在体内定位和实施治疗；(2)由于肠道面积大，局部药物浓度不足；(3)药物在肠道内易失活或无法在肠道内停留。因此，需要开发一种给药系统，可通过口服方式精准递送止血和抗炎药物至肠道创面发挥作用。技术实现思路1、本发明目的在于针对现有技术的不足，构建一种能够靶向黏附出血部位、局部长效停留的口服给药系统，拟利用花粉微囊独特的理化特性，通过层层组装技术构建具有靶向消化道损伤部位和酶/ph双响应性释放药物特性的花粉基载药系统，具有快速止血、长效抗炎以及优化肠道菌群组成的作用。2、根据本发明目的的第一方面，提供一种基于天然花粉的响应性口服给药系统，该给药系统包括载体，所述载体为空心向日葵孢粉素外膜胶囊，花粉载体的表面修饰有聚多巴胺涂层，构成第一中间体；所述第一中间体的表面装载有凝血酶，第一中间体的内部空腔装载有药物，构成第二中间体；在所述第二中间体的表面依次包覆抗坏血酸棕榈酸酯和肠溶衣，构成具有棘球状结构的给药系统。3、作为可选的实施方式，所述药物为地塞米松磷酸钠。4、作为可选的实施方式，包裹了抗坏血酸棕榈酸酯的第二中间体的zeta电位为-20.37±0.40mv，粒径为24.22±2.77μm。5、根据本发明目的的第二方面，提供一种前述基于天然花粉的响应性口服给药系统的制备方法，包括以下步骤：6、提取空心向日葵孢粉素外膜胶囊(sec)，并在所述空心向日葵孢粉素外膜胶囊的表面进行聚多巴胺涂层，并通过离心和冻干收集第一中间体；7、通过表面吸附的方式在第一中间体表面加载凝血酶，并通过真空加载的方式将药物加载到sec的空腔内，得到第二中间体；8、通过液相包覆技术在第二中间体的表面包覆抗坏血酸棕榈酸酯，并在包覆了抗坏血酸棕榈酸酯的第二中间体上包覆肠溶衣，得到所需给药系统。9、作为可选的实施方式，提取空心向日葵孢粉素外膜胶囊的具体过程如下：10、采用热丙酮对天然的向日葵花粉进行脱脂，将脱脂的向日葵花粉先后进行koh水溶液碱解和磷酸酸解，然后用丙酮、乙醇、去离子谁依次洗涤处理，再通过冷冻干燥获得空心向日葵孢粉素外膜胶囊。11、作为可选的实施方式，制备第一中间体的具体过程如下：12、将sec、盐酸多巴胺和tris-hcl混合，在室温下振动直至sec表面形成聚多巴胺涂层，然后通过离心和冻干收集得到第一中间体。13、作为可选的实施方式，sec和盐酸多巴胺的质量比为1:2，tris-hcl的ph＝8.5。14、作为可选的实施方式，制备第二中间体的具体过程如下：15、在凝血酶溶液中加入第一中间体，并在4℃的条件下搅拌直至凝血酶吸附至第一中间体的表面，在离心和洗涤后，通过冻干获得装载了凝血酶的第一中间体；16、将装载了凝血酶的第一中间体浸泡于药物溶液中，对密闭容器多次抽真空，然后将容器冷冻干燥至稳定重量，得到第二中间体。17、作为可选的实施方式，凝血酶与第一中间体的比例为35u：1g，其中，u为凝血酶的活性单位；装载了凝血酶的第一中间体与药物的质量比为2:1。18、作为可选的实施方式，在第二中间体的表面包覆抗坏血酸棕榈酸酯，并在包覆了抗坏血酸棕榈酸酯的第二中间体上包覆肠溶衣的具体过程如下：19、将第二中间体加入至抗坏血酸棕榈酸酯的dmso溶液中，在室温下将dmso真空蒸发，得到包覆了抗坏血酸棕榈酸酯的第二中间体；20、将包覆了抗坏血酸棕榈酸酯的第二中间体加入肠溶衣的丙酮溶液中，在室温下将丙酮真空蒸发，得到所需给药系统。21、作为可选的实施方式，第二中间体与抗坏血酸棕榈酸酯的dmso溶液的比例为20mg:1ml，包覆了抗坏血酸棕榈酸酯的第二中间体和肠溶衣的丙酮溶液的比例为20mg:1ml，抗坏血酸棕榈酸酯的dmso溶液的浓度为2％w/v，肠溶衣的丙酮溶液的浓度为2.5％w/v。22、根据本发明目的的第三方面，还提供一种前述基于天然花粉的响应性口服给药系统在制备治疗急性下消化道出血的药物中的应用。23、由以上本发明的技术方案可见，本发明提出的基于天然花粉的多重响应性口服给药系统，采用空心向日葵孢粉素外膜胶囊作为载体，涂层聚多巴胺纳米粒在花粉载体表面后吸附凝血酶，增强花粉载体与凝血酶之间的结合力，并提高了凝血酶的稳定性；将药物装载在花粉微囊内部，实现药物在肠道内的持续释放，再依次包覆抗坏血酸棕榈酸酯和肠溶衣，避免药物在胃肠道的恶劣环境中失活，并实现在消化道损伤创面部位的聚集和响应性释放药物。24、该给药系统在抗坏血酸棕榈酸酯和肠溶衣的保护下顺利通过消化道进入肠道内，肠溶衣涂层破裂并释放ap@ps(t+dex)，ap@ps(t+dex)通过静电作用和肠粘膜粘附性靶向积聚在炎症性肠黏膜表面，花粉表面的棘突可刺破红细胞，从而使给药系统稳定的积聚在炎症性肠黏膜表面，抗坏血酸棕榈酸酯涂层被损伤的肠粘膜部位积聚的金属蛋白酶和酯酶特异性水解，释放ps(t+dex)，如此，通过分阶段地暴露和释放凝血酶及地塞米松磷酸钠，结合花粉棘突促进红细胞、血小板的黏附等多重作用促进损伤部位的快速止血、长效的抗炎，以及肠道修复，恢复肠屏障功能。25、本发明通过分层组装、真空抽吸、液相包覆技术完成口服给药系统的构建，方法简单有效，易操作，易于工业化生产，具有广阔的应用前景。