抗体-药物缀合物和RASG12C抑制剂的组合的制作方法

[]本披露涉及用于将抗体-药物缀合物与rasg12c抑制剂组合施用的药物产品，该抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗her2抗体缀合的抗肿瘤药物，并且涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂被组合施用于受试者。背景技术：0、[背景技术]1、kras、nras和hras基因编码一组密切相关的小gtp酶蛋白kras、nras和hras(在本文中统称为ras蛋白或ras)，它们具有82％-90％的总体序列同一性。ras蛋白是信号传导途径的关键组分，传递来自细胞表面受体的信号以调节细胞增殖、存活和分化。2、ras蛋白长度为188-189个氨基酸，并且具有分子开关的功能，在非活性gdp结合状态和活性gtp结合状态之间循环。特别地，ras蛋白具有高度保守的n-末端g结构域，该g结构域含有结合核苷酸的p-环区，以及对调节蛋白和效应蛋白相互作用重要的开关i和开关ii区。ras的最佳表征的效应物是丝氨酸/苏氨酸激酶raf，其调节丝裂原激活蛋白激酶(mapk)途径的活性。pi3k途径是ras下游的另一个重要的效应途径，其中i类磷酸肌醇3-激酶的p110催化亚基与ras相互作用。还描述了ras的其他效应物，包括ralgds、tiam1、plc-e和rassf1(cox等人nature reviews drug discovery[自然综述：药物发现],2014,13:828-851)。3、ras突变经常见于癌症中，并且所有人类癌症中大约30％在kras、nras或hras基因中具有突变。致癌性ras典型地但并非仅与ras的甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61处的突变相关联。这些残基位于ras的活性位点处，并且突变损害内源性和/或gap催化的gtp酶活性，从而促成gtp结合ras的形成和下游效应途径的异常激活。kras是癌症中最常见的突变型ras基因，其次是nras，并且然后是hras。有若干种肿瘤类型在kras中表现出高频率的激活突变，包括胰腺癌(约90％患病率)、结直肠癌(约40％患病率)和非小细胞肺癌(约30％患病率)。kras突变也见于其他癌症类型中，包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌等。4、ras残基12处的甘氨酸至半胱氨酸突变(g12c突变)由密码子12处的g.c至t.a碱基颠换产生，该碱基颠换是ras基因中常见的一种突变，占癌症类型中所有kras突变的14％、所有nras突变的2％和所有hras突变的2％。g12c突变特别富集在kras突变型非小细胞肺癌中，其中大约一半携带该突变，该突变与由烟草烟雾形成的dna加合物相关联。g12c突变并非仅与肺癌相关联，并且见于其他ras突变型癌症类型，包括所有kras突变型结直肠癌的8％。5、表现出g12c突变型ras蛋白抑制活性的化合物(rasg12c抑制剂)披露于例如wo2019/099524、wo 2019/215203、wo2020/178282、wo 2021/118877、wo 2021/245051中。已知的rasg12c抑制剂包括命名为以下的化合物：ly3537982(loxo/lilly公司)、azd4625(阿斯利康公司(astrazeneca))、amg510(索托拉西布(sotorasib)：安进公司(amgen))、mrtx849(阿达格拉西布(adagrasib)：mirati公司)、jdq443(诺华公司(novartis))、gdc-6036(基因泰克公司(genentech))、bi 1,823,911(勃林格殷格翰公司(boehringer ingelheim))、d1553(益方生物公司(inventisbio))和jnj-74699157(强生公司(johnson andjohnson))。6、由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体-药物缀合物(adc)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(ducry,l.等人,bioconjugate chem.[生物共轭化学](2010)21,5-13；alley,s.c.等人,current opinionin chemical biology[当代化学生物学观点](2010)14,529-537；damle n.k.expertopin.biol.ther.[生物治疗专家观点](2004)4,1445-1452；senter p.d.等人,naturebiotechnology[自然-生物技术](2012)30,631-637；burris ha.等人,j.clin.oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4):398-405)。7、包含经由接头与药物缀合的抗her2抗体的adc披露于例如wo2015/115091中。已知的adc包括恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)(t-dm1)，其由与细胞毒性微管抑制剂(dm1)共价连接的her2靶向抗体(曲妥珠单抗)和德卢替康-曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)(ds-8201)组成，其由曲妥珠单抗和依喜替康(exatecan)的衍生物组成(ogitani y.等人,clinical cancer research[临床癌症研究](2016)22(20),5097-5108；ogitani y.等人,cancer science[癌症科学](2016)107,1039-1046)。8、德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)已经在表达her2的实体瘤(包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌)中显示出显著的临床功效。显著地，在上述适应症中，ds-8201已经在her2低肿瘤中显示出有希望的活性。然而，仍然需要鉴定ds-8201的组合伴侣以增强其治疗潜力。9、尽管抗her2 adc如恩美曲妥珠单抗和德卢替康-曲妥珠单抗以及rasg12c抑制剂具有治疗潜力，但仍然需要改进的治疗组合物和方法，其可以增强现有癌症治疗剂的功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。技术实现思路0、[技术实现要素：]1、各种抗体-药物缀合物(如包括微管抑制剂(dm1)或包括拓扑异构酶i抑制剂依喜替康的衍生物的抗her2抗体-药物缀合物，作为组分)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症如乳腺癌和胃癌时表现出优异的抗肿瘤效果。此外，已知rasg12c抑制剂已被证实在治疗某些癌症时表现出抗肿瘤效果。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。2、本披露提供了药物产品，其可以通过将抗her2抗体-药物缀合物与rasg12c抑制剂组合施用，在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂组合施用于受试者。3、特别地，本披露涉及以下[1]至[63]：4、[1]一种包含用于组合施用的抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂的药物产品，其中该抗体是抗her2抗体。5、[2]根据[1]所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂为由下式(i)表示的化合物：6、7、其中：8、a是苯基或双环杂芳基；9、x和y通过双键连接，并且i)x是cr7并且y是cr8，ii)x是n并且y是cr8，或iii)x是cr7并且y是n；或者10、x和y一起是c(o)nr9；或者11、x和y是与经z取代的芳香环稠合的任选经取代的5或6元n-杂环的相邻环原子，并且x和y均为c或为c和n；12、z是o、nh、或nme；13、r1独立地选自f、cl、br、oh、ch2oh、ome、ch2ome、c1-c3烷基和c1-c3氟烷基；14、n是0、1、2或3；15、r2是h、f、cl、cch、ccme、cn、br、c1-c3烷基、c1-c3氟烷基、ome或oet；16、r3a和r3b一起是＝o或者r3a和r3b是h；17、r4是h或me；18、r5是h或me；19、r6是h或ch2nme2；20、r7和r8独立地选自h、f、cl、cch、cc(c1-c3烷基)、ccch2nme2、ccch2o(c1-c3烷基)、cn、me、c1-c6烷基、oh、ome、o(c1-c3烷基)、o(c1-c3氘代烷基)、o(c1-c3氟烷基)、o(c3-c6环烷基)、c1-c3氟烷基、och2ch2nme2、och2ch2ome、ch2ome、och2ch2n(ch2ch2)2ch、och2ch2n(ch2ch2)2o、och2ch2(2-吡啶基)或任选经取代的3、4、5或6元碳环或杂环；或者21、r7和r8组合形成任选经取代的5或6元碳环或杂环；22、r9选自h、me、et、c3h7和c1-c3氟烷基；23、或其药学上可接受的盐；24、[3]根据[2]所述的药物产品，其中，在式(i)中，i)x是cr7并且y是cr8，ii)x是n并且y是cr8，或iii)x是cr7并且y是n；25、[4]根据[2]或[3]所述的药物产品，其中，在式(i)中，z是o；26、[5]根据[2]至[4]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r3a和r3b是h；27、[6]根据[2]至[5]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r4是h；28、[7]根据[2]至[6]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r6是h；29、[8]根据[2]至[7]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，a是苯基；30、[9]根据[2]所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂是选自以下的化合物：31、(12as)-2-丙烯酰基-10-氯-9-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂-6-酮；32、1-((12as)-10-氯-9-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂-2(1h)-基)丙-2-烯-1-酮；33、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲氧基-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；34、(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-7-羟基-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-6-酮；35、(12ar)-10-氯-9-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-6-酮；36、1-((12ar)-10-氯-9-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂-2(1h)-基)丙-2-烯-1-酮；37、(12ar)-10-氯-8-氟-9-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-6-酮；38、1-[(12ar)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；39、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(1h-咪唑-1-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；40、(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-7-甲腈；41、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-7-(1h-吡唑-1-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；42、1-((12ar)-10-氯-8-氟-9-(5-甲基-1h-苯并[d]咪唑-4-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂-2(1h)-基)丙-2-烯-1-酮；43、(12ar)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-6-酮；44、(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-8-甲腈；45、(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-8-甲基-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-6-酮；46、1-[(12ar)-8,10-二氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；47、8-[(12ar)-10-氯-8-氟-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-9-基]-7-甲基异喹啉-1(2h)-酮；48、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氟-6-羟基苯基)-8-甲氧基-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；49、(12as)-10-氯-9-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,3,4,11,12,12a-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-6(2h)-酮；50、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；51、(12as)-10-氯-11-甲基-9-(5-甲基-1h-吲唑-4-基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,3,4,11,12,12a-六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-6(2h)-酮；52、1-[(12ar)-10-氯-9-(2,3-二氟-6-羟基苯基)-8-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；53、(12ar)-10-氯-9-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-8-甲腈；54、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；55、1-[(12ar)-8,10-二氟-9-(2-羟基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；56、1-[(12ar)-8,10-二氟-9-[2-氟-6-(羟基甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；57、1-[(12ar)-8,10-二氟-9-[2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；58、1-[(12ar)-9-(2-乙基-6-羟基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；59、1-[(12ar)-9-[2-(二氟甲基)-6-羟基苯基]-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；60、(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-8-甲腈；61、(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-2-(丙-2-烯酰基)-1,2,3,4,12,12a-六氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-8-甲腈；62、1-[(12ar)-9-(2-溴-6-羟基苯基)-8,10-二氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；63、1-[(12ar)-8-氯-10-氟-9-(2-羟基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；64、1-[(12ar)-8-氯-10-乙炔基-9-(2-羟基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；65、1-[(12ar)-10-乙炔基-8-氟-9-(2-羟基-6-甲基苯基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；66、(6ar)-4-氯-3-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-8-(丙-2-烯酰基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氢-1h-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-1-酮；67、1-[(6ar)-1,4-二氯-3-(2-氟-6-羟基苯基)-6a,7,9,10-四氢-12h-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-8(6h)-基]丙-2-烯-1-酮；68、(6ar)-4-氯-3-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(丙-2-烯酰基)-2,6,6a,7,8,9,10,12-八氢-1h-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-1-酮；69、1-[(8ar)-6-氯-5-(2-氟-6-羟基苯基)-8a,9,11,12-四氢-14h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三唑并[4',3':1,2]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-10(8h)-基]丙-2-烯-1-酮；70、1-[(7ar)-5-氯-4-(2-氟-6-羟基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂并[7,6-g]吲唑-9(7h)-基]丙-2-烯-1-酮；71、1-[(7ar)-5-氯-4-(2-氟-6-羟基苯基)-2-甲基-2,7a,8,10,11,13-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂并[7,6-g]吲唑-9(7h)-基]丙-2-烯-1-酮；72、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；73、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-乙炔基-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；74、1-((12ar)-10-氯-8-乙炔基-9-(2-氟-6-羟基苯基)-3,4,12,12a-四氢-6h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂-2(1h)-基)丙-2-烯-1-酮；75、1-[(7ar)-5-氯-4-(2-氯-6-羟基苯基)-1-甲基-1,7a,8,10,11,13-六氢咪唑并[4,5-g]吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-9(7h)-基]丙-2-烯-1-酮；76、1-[(12ar)-8-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；77、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；78、1-[(6ar)-4-氯-3-(2-氯-6-羟基苯基)-2-乙炔基-6a,7,9,10-四氢-12h-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-8(6h)-基]丙-2-烯-1-酮；79、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-乙炔基-10-甲基-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；80、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-7,8-二氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；81、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-(二氟甲氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；82、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-乙炔基-7,10-二氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；83、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-(二氟甲氧基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；84、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-(环丙基氧基)-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；85、1-((12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧氮杂-2(1h)-基)丙-2-烯-1-酮；86、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-8-[(吡啶-4-基)甲氧基]-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；87、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；88、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；89、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；90、1-[(6ar)-4-氯-3-(2-氯-6-羟基苯基)-2-[(2h3)甲基氧基]-6a,7,9,10-四氢-12h-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮杂-8(6h)-基]丙-2-烯-1-酮；91、1-[(12ar)-10-氯-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-(甲氧基甲基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；92、1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；93、1-[(6ar)-4-氯-3-(2-氯-6-羟基苯基)-1-(丙-1-炔-1-基)-6a,7,9,10-四氢-12h-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-8(6h)-基]丙-2-烯-1-酮；以及94、1-((6ar)-4-氯-3-(2-氯-6-羟基苯基)-1-乙炔基-6a,7,9,10-四氢-12h-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧氮杂-8(6h)-基)丙-2-烯-1-酮；95、或其药学上可接受的盐；96、[10]根据[2]所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂是1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-8-乙炔基-10-氟-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮；97、[11]根据[2]所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂是1-[(12ar)-9-(2-氯-6-羟基苯基)-10-氟-8-(丙-1-炔-1-基)-3,4,12,12a-四氢-6h-吡嗪并[2,1-c][1,4]苯并氧氮杂-2(1h)-基]丙-2-烯-1-酮。98、[12]根据[1]所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂选自ly3537982(loxo/lilly公司)、azd4625(阿斯利康公司)、索托拉西布(amg510)、阿达格拉西布(mrtx849)、jdq443(诺华公司)、gdc-6036(基因泰克公司)、bi 1,823,911(勃林格殷格翰公司)、d1553(益方生物公司)和jnj-74699157(强生公司)、或其药学上可接受的盐。99、[13]根据[1]所述的药物产品，其中该rasg12c抑制剂为由下式表示的化合物a：100、101、或其药学上可接受的盐；102、[14]根据[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由seq id no:3[＝seq id no:1的氨基酸残基26至33]表示的氨基酸序列组成的cdrh1、由seq id no:4[＝seq id no:1的氨基酸残基51至58]表示的氨基酸序列组成的cdrh2和由seq id no:5[＝seq id no:1的氨基酸残基97至109]表示的氨基酸序列组成的cdrh3，该轻链包含：由seq id no:6[＝seq id no:2的氨基酸残基27至32]表示的氨基酸序列组成的cdrl1、由seq id no:7[＝seq id no:2的氨基酸残基50至52]的氨基酸残基1至3所组成的氨基酸序列组成的cdrl2和由seq id no:8[＝seq id no:2的氨基酸残基89至97]表示的氨基酸序列组成的cdrl3；103、[15]根据[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由seq id no:9[＝seq id no:1的氨基酸残基1至120]表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由seq id no:10[＝seq id no:2的氨基酸残基1至107]表示的氨基酸序列组成的轻链可变区；104、[16]根据[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体为包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:1表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:2表示的氨基酸序列组成；105、[17]根据[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体为包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:11[＝seq id no:1的氨基酸残基1至449]表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:2表示的氨基酸序列组成；106、[18]根据[1]至[17]中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗her2抗体缀合的抗体-药物缀合物：107、108、其中a表示与抗体的连接位置；109、[19]根据[1]至[18]中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体-药物缀合物由下式表示：110、111、其中‘抗体’指示经由硫醚键与药物-接头缀合的抗her2抗体，并且n指示抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，其中n在7至8的范围内；112、[20]根据[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中该抗her2抗体-药物缀合物是德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)或恩美曲妥珠单抗(t-dm1)；113、[21]根据[20]所述的药物产品，其中该抗her2抗体-药物缀合物是德卢替康-曲妥珠单抗(ds-8201)；114、[22]根据[1]至[21]中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂的组合物，用于分别同时施用；115、[23]根据[1]至[21]中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂，用于顺序施用；116、[24]根据[1]至[23]中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症；117、[25]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑色素瘤；118、[26]根据[25]所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌；119、[27]根据[26]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc 3+的her2状态评分；120、[28]根据[26]所述的药物产品，其中该乳腺癌为her2低表达乳腺癌；121、[29]根据[26]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc 2+的her2状态评分；122、[30]根据[26]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc 1+的her2状态评分；123、[31]根据[26]所述的药物产品，其中该乳腺癌具有ihc>0且<1+的her2状态评分；124、[32]根据[26]所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌；125、[33]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为胃癌；126、[34]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌；127、[35]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为肺癌；128、[36]根据[35]所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌；129、[37]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌；130、[38]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌；131、[39]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌；132、[40]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为肾癌；133、[41]根据[1]至[23]中任一项所述的药物产品，该药物产品用于治疗癌症；134、[42]根据[41]所述用于使用的药物产品，其中该癌症根据[25]至[40]中任一项所限定；135、[43]抗her2抗体-药物缀合物在制造用于与rasg12c抑制剂组合使用的药物中的用途，其中该抗her2抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂根据[1]至[21]中任一项所限定的用于治疗癌症；136、[44]根据[43]所述的用途，其中该药物通过顺序施用与rasg12c抑制剂组合使用；137、[45]根据[43]所述的用途，其中该药物通过分别同时施用与rasg12c抑制剂组合使用；138、[46]rasg12c抑制剂在制造用于与抗her2抗体-药物缀合物组合使用的药物中的用途，其中该抗her2抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂根据[1]至[21]中任一项所限定的用于治疗癌症；139、[47]根据[46]所述的用途，其中该药物通过顺序施用与抗her2抗体-药物缀合物组合使用；140、[48]根据[46]所述的用途，其中该药物通过分别同时施用与抗her2抗体-药物缀合物组合使用。141、[49]根据[43]至[48]中任一项所述的用途，其中该癌症根据[25]至[40]中任一项所限定；142、[50]一种与rasg12c抑制剂组合用于在治疗癌症中使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中抗her2抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂根据[1]至[21]中任一项所限定；143、[51]根据[50]所述用于使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中该癌症根据[25]至[40]中任一项所限定；144、[52]根据[50]或[51]所述用于使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中该使用包括按顺序施用抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂；145、[53]根据[50]或[51]所述用于使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中该使用包括分别并同时施用抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂；146、[54]一种用于在受试者的癌症治疗中使用的抗her2抗体-药物缀合物，其中所述治疗包括向所述受试者顺序或分别同时施用i)所述抗her2抗体-药物缀合物，和ii)rasg12c抑制剂，其中所述抗her2抗体-药物缀合物和所述rasg12c抑制剂根据[1]至[21]中任一项所限定；147、[55]一种与抗her2抗体-药物缀合物组合用于在治疗癌症中使用的rasg12c抑制剂，其中该抗her2抗体-药物缀合物和该rasg12c抑制剂根据[1]至[21]中任一项所限定；148、[56]根据[55]所述用于使用的rasg12c抑制剂，其中该癌症根据[25]至[40]中任一项所限定；149、[57]根据[55]或[56]所述用于使用的rasg12c抑制剂，其中该使用包括按顺序施用抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂；150、[58]根据[55]或[56]所述用于使用的rasg12c抑制剂，其中该使用包括分别并同时施用抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂；151、[59]一种用于在受试者的癌症治疗中使用的rasg12c抑制剂，其中所述治疗包括向所述受试者顺序或分别同时施用i)所述rasg12c抑制剂，和ii)抗her2抗体-药物缀合物，其中所述rasg12c抑制剂和所述抗her2抗体-药物缀合物根据[1]至[21]中任一项所限定；152、[60]一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者组合施用根据[1]至[21]中任一项所限定的抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂；153、[61]根据[60]所述的方法，其中该癌症根据[25]至[40]中任一项所限定；154、[62]根据[60]或[61]所述的方法，其中该方法包括按顺序施用抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂；以及155、[63]根据[60]或[61]所述的方法，其中该方法包括分别并同时施用抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂。156、[披露的有利效果]157、本披露提供了药物产品，其中将抗her2抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂组合施用，该抗her2抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗her2抗体缀合的抗肿瘤药物，并且本披露还提供了治疗用途和方法，其中将特异性抗体-药物缀合物和rasg12c抑制剂组合施用于受试者。因此，本披露可以提供在癌症治疗中可以获得优异抗肿瘤效果的药物和治疗。