一种比索洛尔制剂及其制备方法与流程

本发明涉及含有机有效成分的医药配制品的领域，主要是一种药物制剂，尤其涉及一种比索洛尔制剂及其制备方法。背景技术：1、比索洛尔是一种常用的β受体阻滞剂，常用于治疗高血压和心血管疾病，然而比索洛尔制剂在稳定性方面存在一定的局限性。目前国内上市的比索洛尔制剂均采用湿法制粒技术，比索洛尔在一定湿度和温度的条件下，极易降解，导致杂质增加，解决此问题的关键在于避免比索洛尔制剂暴露于较高的湿度和温度条件下，目前制剂中较常用的工艺为原料药包合和粉末直压这两种方式，但原料药包合需要使用一定的水溶液并且需要一定的温度，比索洛尔不适用此工艺；而粉末直压的工艺对物料和成本的要求均较高，比索洛尔也不适用此工艺。2、cn117882731a公开了一种2-甲-4-氯-灭草松除草剂及其制备方法，按重量百分比计，包含以下原料：活性组分35-40％、苯甲酸钠1-3％、润湿剂2-8％、明胶0.5-2％、聚二甲基硅氧烷0.1-0.5％和去离子水45-60％，其中活性组分包含环糊精包合2-甲基-4-氯苯氧乙酸和共结晶改性灭草松，通过对两种活性物质的改性提高了两者的水溶性，制得了符合环保需求的可溶性液剂，并且通过一些助剂的添加，保障了液剂的稳定性和利用率，但此包合工序中去离子水的重量份为45-60％，如果比索洛尔在此制备条件下会极易降解，导致杂质增加，药物稳定性明显降低。3、cn117379553a公开了一种制备直压型无水磷酸氢钙多孔球形颗粒的生产工艺，其特点是：该方法通过粉碎工艺减小粉末状无水磷酸氢钙的粒径，添加乙醇作为分散剂/致孔剂，制得无水磷酸氢钙浆料，通过离心式喷雾干燥机进行喷雾干燥，喷雾干燥过程中乙醇去除完全，获得无水磷酸氢钙颗粒松密度低、球形度高、孔隙率高、纯度高，具有良好的流动性，兼具结晶无水磷酸氢钙颗粒的可压性，同时解决了与常规药物混合易出现的分层问题，但此粉末直压的工艺对物料和成本的要求均较高，整体方案经济价值较差，并且其药物稳定性仍然不能满足现有需求。4、可见，进一步提高比索洛尔制剂的稳定性，是亟待解决的技术问题。技术实现思路1、为解决所述技术问题，本发明提供一种比索洛尔制剂及其制备方法，该方法通过将比索洛尔与比索洛尔载体形成具有特定结构的复合物，并且将比索洛尔载体与崩解剂形成特定的复合崩解剂，能够解决比索洛尔制剂稳定性较低的问题。2、本发明提供一种比索洛尔制剂，所述比索洛尔制剂包括比索洛尔、比索洛尔载体、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，按重量份计，所述比索洛尔制剂中各组分的含量分别为：所述比索洛尔2-4重量份、所述比索洛尔载体20-30重量份、所述填充剂55-72重量份、所述崩解剂3-5重量份、所述粘合剂3-5重量份、所述润滑剂0.5-1重量份，所述比索洛尔置于所述比索洛尔载体的孔道内，所述比索洛尔载体与所述崩解剂形成复合崩解剂，其中，所述比索洛尔微粉的粒径为d90＜5um，所述比索洛尔载体的孔径为15-30um。3、进一步地，所述比索洛尔载体为微晶纤维素或羧甲基淀粉钠。4、进一步地，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉。5、进一步地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。6、进一步地，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种。7、进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。8、本发明提供一种比索洛尔制剂的制备方法，所述方法依次包括以下步骤：9、步骤1：将所述比索洛尔进行微粉处理，得到比索洛尔微粉；10、步骤2：将所述比索洛尔微粉与所述比索洛尔载体混匀，得到比索洛尔复合物；11、步骤3：将所述比索洛尔复合物与所述填充剂和所述崩解剂混匀后，再加入所述粘合剂在湿法制粒机中进行湿法制粒，得到比索洛尔湿颗粒；12、步骤4：将所述比索洛尔湿颗粒在沸腾床中进行干燥处理后，再进行整粒处理，得到比13、索洛尔干颗粒；14、步骤5：将所述比索洛尔干颗粒与所述润滑剂混匀后，再进行压片和包衣处理，得到所述比索洛尔制剂。15、进一步地，在所述步骤1中，所述微粉处理的压力为5.0-6.0bar，进料速度为50-60r/min。16、进一步地，在所述步骤2中，所述比索洛尔载体的粒径为d90＞200um。17、进一步地，在所述步骤2中，所述比索洛尔微粉与所述比索洛尔载体在具有v型加挡板的混合容器中混匀，所述v型加挡板共设置4块，对称分布于所述混合容器的两侧。18、进一步地，在所述步骤2中，先将1/2重量份的所述比索洛尔载体加入所述混合容器中，再加入所述比索洛尔微粉预混后，再加入剩余的1/2重量份的所述比索洛尔载体。19、进一步地，在所述步骤2中，所述比索洛尔微粉与所述比索洛尔载体的混合速度为15-20r/min，混合时间为30-60min。20、进一步地，在所述步骤3中，所述填充剂中所述乳糖与所述玉米淀粉的质量比为（50-60）：（4.5-11.5）。21、进一步地，在所述步骤3中，所述湿法制粒机的速度为70-90r/min。22、进一步地，在所述步骤3中，所述粘合剂为5%体积浓度的羟丙基纤维素、5%体积浓度的羟丙基甲基纤维素或15%体积浓度的聚乙烯吡咯烷酮中的一种，所述粘合剂的溶剂为水。23、进一步地，在所述步骤4中，所述沸腾床的干燥温度为60-70℃，干燥时间为10-15min。24、进一步地，在所述步骤4中，所述整粒处理的筛网直径为1-1.5mm，速度为500-600r/min。25、进一步地，在所述步骤5中，所述比索洛尔干颗粒与所述润滑剂的混合速度为8-10r/min，混合时间为3-5min。26、进一步地，在所述步骤5中，所述压片处理的压力为10-15kg。27、需要说明的是，本发明中比索洛尔微粉的粒径与比索洛尔载体的孔径存在特定的配合度要求，即当比索洛尔微粉的粒径过大或过小时，均无法获得本发明的技术效果，若粒径过大，则比索洛尔微粉的负载量较低；若粒径过小，则制剂的总杂含量以及稳定性均达不到理想的效果，同理，当比索洛尔载体的孔径不在本发明的数值范围内时，同样也无法获得本发明的技术效果，即载体的孔径过大等同于比索洛尔微粉的粒径过小；载体的孔径过小等同于比索洛尔微粉的粒径过大。28、本发明的有益效果29、1、本发明意料不到的将大孔径的微晶纤维素或羧甲基淀粉钠作为微粉后比索洛尔的载体，即比索洛尔进入载体的孔道内，能够阻隔比索洛尔与环境温度及湿度的物理接触，避免降解杂质的生成，降低了比索洛尔的湿热敏感性，显著提高了比索洛尔制剂的稳定性；同时在比索洛尔表面包覆的微晶纤维素或羧甲基淀粉钠可吸收水分，从而避免比索洛尔直接接触水分，提高了药物的稳定性和安全性，更易于长期储存，本发明制备得到的比索洛尔制剂中总杂的含量相比于现有技术更少，因此本发明制备的比索洛尔制剂相比于现有技术稳定性更高、药物临床应用安全性也更高。30、2、本发明将比索洛尔载体（微晶纤维素或羧甲基淀粉钠）与崩解剂（交联聚乙烯吡咯烷酮）形成特定的复合崩解剂，其中，微晶纤维素的崩解原理为：当含有微晶纤维素的制剂遇到水分时，水分能够迅速渗透到制剂的各个部分，从而导致微晶纤维素的氢键即刻断裂，这个过程会破坏制剂的结构，使其迅速崩解成较小的颗粒或粉末，从而加速药物的释放和吸收；羧甲基淀粉钠的崩解原理为：羧甲基淀粉钠具有吸水膨胀性，能够迅速吸收制剂中的水分，随着水分的吸收，羧甲基淀粉钠急剧膨胀，从而产生压力，促使制剂结构破裂，使其迅速崩解成较小的颗粒或粉末，从而加速药物的释放和吸收；交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解原理为：交联聚乙烯吡咯烷酮能够在制剂中形成易于润湿的毛细管通道，当制剂置于水中时，水分能迅速通过这些通道进入制剂内部，由于内部压力（溶胀压力）超过了制剂的强度，制剂会瞬间崩解成较小的颗粒或粉末，从而加速药物的释放和吸收。即按本领域技术人员的常规认识，按照本发明的配方所制备得到的制剂由于使用了大量具备崩解性能的物质，其稳定性本应当更差，然而本发明通过意料不到的将比索洛尔载体与崩解剂形成特定的复合崩解剂，并且本发明特定的制备方法配合了复合崩解剂与制剂中其他成分共同形成的协同作用，使得本发明的比索洛尔制剂相比于现有技术稳定性更高，突破本领域的常规认知。31、3、本发明由于选择了具有特定粒径的比索洛尔微粉以及具有特定孔径的比索洛尔载体，并且配合比索洛尔载体与崩解剂形成特定的复合崩解剂，才能制备得到稳定性更强的比索洛尔制剂。32、4、本发明的比索洛尔制剂的制备方法简单，可操作性强，无需特殊设备，易实现大规模的工业化生产。