一种盐酸川芎嗪薄荷精油凝胶及其制备方法

本发明涉及医药，具体涉及一种盐酸川芎嗪薄荷精油凝胶，以及制备所述盐酸川芎嗪薄荷精油凝胶的工艺。背景技术：1、薄荷精油是从唇形科薄荷属（mentha）植物中提取的精油，主要来源于薄荷属中的薄荷（ mentha canadensis l.）、辣薄荷（ mentha piperita）和留兰香薄荷( mentha spicata l.)，这些植物在全球多个地区均有栽培。薄荷精油因其清凉的特性而广受欢迎，常用于食品、饮料、口香糖、药品和香水等行业。薄荷精油具有抗菌、抗氧化、促进伤口愈合、毛发生长等多种药理作用。但薄荷精油具有不稳定性、易挥发性、易氧化性，为解决上述问题，现有研究将薄荷精油制成微胶囊、纳米乳等剂型，但存在载药量低、工艺复杂及潜在安全性等问题，目前尚缺乏载药量高、工艺简单的方法。 2、 川芎嗪又名2,3,5,6-四甲基吡嗪，是从伞形科藁木属植物川芎（ ligusticum  chuanxiong hort.）的根茎中提取的一种生物碱，具有多种药理活性，包括抗血小板聚集、舒张小动脉血管效果；临床上可用于治疗心脑血管疾病，如心绞痛、脑血管疾病以及肺动脉高压等。川芎嗪本身在水中溶解度较差，若直接使用会对胃肠道和肌肉产生刺激，因此临床常使用其磷酸盐或者盐酸盐。盐酸川芎嗪是一种白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇、氯仿、n-甲基吡咯烷酮、n-n-二甲基甲酰胺、n-n-二乙基乙酰胺中溶解，熔点为86.5~90℃。 3、现有川芎嗪及其磷酸盐、盐酸盐制剂以注射剂为主，其他剂型有片剂、滴丸剂等，但目前对川芎嗪外用功能的发掘和应用不足，特别是缺乏以川芎嗪为有效成分的凝胶类外用制剂。4、现有技术cn103142464a公开了一种盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪经皮给药制剂，为凝胶剂或软膏剂，包括以下重量百分比的原料：盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%，以及透皮吸收促进剂3%-30%；所述的透皮吸收促进剂由薄荷油、薄荷醇、桉叶油、冰片、丙二醇、乙醇中的一种或两种以上与水溶性氮酮组成；凝胶基质2%-15%，即羧甲基纤维素钠或卡波姆；其他助剂0-11%和溶剂。上述凝胶制剂虽然将薄荷油当作透皮剂与川芎嗪进行组合制剂，但是该经皮给药制剂需要大量的凝胶基质和助剂才能够形成凝胶剂。5、油凝胶通过将油滴包裹在交联的聚合物网络中形成，常用于食品行业，作为食品添加剂改善食品的口感。油凝胶组成较为简单，由油相及凝胶因子构成；油相主要为食用植物油，如葵花籽油、山茶油、大豆油等；油凝胶因子主要为单甘酯类、天然蜡类、五环三萜类、多糖和蛋白类。目前极少有精油凝胶的研究，有报道个别五环三萜类成分如齐墩果酸、熊果酸等可凝胶精油。但上述油凝胶因子无法全部直接应用于精油，亟待发现能够直接凝胶精油的新型天然产物凝胶因子。现有技术“甘草酸纤维茶树精油乳液凝胶的制备及其结构表征（许梦月等，食品科学，42(04):15-22，2021年）公开了一种茶树精油乳液凝胶制备方法，首先将油相分散于甘草酸-水溶液，再进行水浴加热，最后使用高速剪切机均质混合液，冷却后获得精油乳液凝胶。上述技术中凝胶因子为甘草酸纤维，其结果和性质与川芎嗪有非常大的差异。6、现有技术“肉桂精油乙基纤维素油凝胶的制备与应用研究”（王晓，天津科技大学）公开了一种肉桂精油乙基纤维素油凝胶的制备方法，将肉桂精油与乙基纤维素加热溶解后冷却成胶，上述技术均采用了凝胶材料，制备精油乳液凝胶方法繁琐，且未发掘新型凝胶因子。7、区别于上述现有技术，我们通过对可凝胶精油的小分子天然产物的筛选从而完成了本发明，本发明所述的盐酸川芎嗪薄荷精油凝胶采用盐酸川芎嗪为凝胶因子，薄荷精油或以薄荷精油为主的体系作为分散介质、促透成分和/或活性成分，工艺简单高效，所得凝胶性质稳定且透皮吸收好，并提供了薄荷精油可被凝胶化的技术提示。技术实现思路1、本发明的目的是提供一种高载药稳定且透皮效果好的盐酸川芎嗪薄荷精油凝胶。以活性成分盐酸川芎嗪作为凝胶因子，并以薄荷精油或以薄荷精油为主的体系作为分散介质、促透成分和/或活性成分。其制法简便高效。2、本技术发明人在对可凝胶化精油的小分子天然产物的筛选过程中，发现了盐酸川芎嗪在加热条件下在薄荷精油中的溶解度增加，放置冷却后盐酸川芎嗪在体系中析出成凝胶。另外，在反溶剂分散法筛选过程中，将盐酸川芎嗪在少量有机试剂中充分溶解后，再均匀分散在薄荷精油中，这时随着溶解度的降低析出成凝胶。3、具体地，本发明提供以下技术方案：4、一种盐酸川芎嗪薄荷精油凝胶，其特征在于：由盐酸川芎嗪、薄荷精油或以薄荷精油为主的体系构成，不需添加其它凝胶因子，盐酸川芎嗪同时作为活性成分和凝胶因子，制备方法为加热-冷却法或反溶剂分散法，所述加热-冷却法中需将川芎嗪加热至熔点（87℃）以上混匀后放置冷却成胶，所述反溶剂分散法中将盐酸川芎嗪在有机试剂中充分溶解后，再均匀分散在精油体系中，盐酸川芎嗪在精油体系中溶解度降低析出成凝胶。5、所述薄荷精油为亚洲薄荷油、椒样薄荷油、绿薄荷油中的一种或几种。6、盐酸川芎嗪在精油凝胶中的含量会对精油凝胶的生成产生影响，当盐酸川芎嗪含量低时，不能形成稳定的凝胶态。优选地，按凝胶的重量计，盐酸川芎嗪的含量大于等于4%，此时得到的凝胶性质优良。7、更优选地，按凝胶的重量计，盐酸川芎嗪的含量大于等于8%。8、所述以薄荷精油为主的体系为薄荷精油与其他精油、基础油以及有机试剂的混合体系，其中有机溶剂能够很好地溶解盐酸川芎嗪，有机溶剂为良溶剂，薄荷精油及其混合体系为不良溶剂。可选的，在凝胶形成后，本领域技术人员可以采用本领域常规的方法去除相应的有机溶剂，即良溶剂。9、在薄荷精油和其他精油的混合体系中，所述其他精油为丁香叶油、甜橙精油、桉叶油、桂油中的一种或几种，其在溶剂体系中的占比不超过30%w/w。10、在薄荷精油和基础油的混合体系中，所述基础油为甜杏仁油、荷荷巴油、葡萄籽油、橄榄油中的一种或几种，其在溶剂体系中的占比不超过50% w/w。11、在薄荷精油和有机溶剂的混合体系中，所述有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮、乙醇中的一种或两种，其在溶剂体系中的占比不超过20% w/w。12、更优选地，所述不良溶剂是薄荷精油、留兰香薄荷精油中的一种或几种。13、优选地，所述良溶剂为乙醇、n-甲基吡咯烷酮等溶剂中的一种或几种。14、更优选地，所述良溶剂是乙醇。15、优选地，所述良溶剂和不良溶剂的重量比为9:91-25:75。16、优选地，当良溶剂为乙醇时，可以不去除良溶剂。17、优选地，使用辅助手段例如超声、高速剪切、涡旋、搅拌等的一种或多种方式来使良溶剂和不良溶剂混合均匀。18、优选地，辅助手段为超声。19、一种盐酸川芎嗪精油凝胶，其在容器中倒置不流下，或体系在流变学检测中储能模量（g’）与损耗模量（g”）之比不低于10。20、本发明提供的盐酸川芎嗪精油凝胶制法简便，价格低廉且重现性好。21、综上所述，发明人通过出人意料的研究发现了，采用恰当制备方法，能够制盐酸川芎嗪薄荷精油凝胶，无需加入其他凝胶因子，自身形成凝胶制剂，其经皮渗透性能也得到改善。与盐酸川芎嗪直接分散在薄荷精油的混悬液相比，制剂活性成分盐酸川芎嗪和薄荷精油的稳定性得到了大幅提升。并且上述制备凝胶的过程中不需要使用任何辅料和特殊装备，节约成本，便于规模化生产。本发明的盐酸川芎嗪精油凝胶中以薄荷精油或以薄荷精油为主的体系作为分散介质、促透成分和/或活性成分，薄荷精油具有芳香气息，作为分散介质能够明显增加患者的依从性；薄荷精油具有促进透皮的功效，促进川芎嗪的吸收利用；薄荷精油还有抗菌、抗氧化、促进伤口愈合等功效，能够辅助川芎嗪发挥相应疗效。本发明所述凝胶未使用其他凝胶因子等辅料，川芎嗪和薄荷精油充分分散混合，能够协同发挥透皮吸收的作用，充分发挥活性成分的功效。