长链烷基TPP化合物用于制备抗细菌感染药物中的

本发明属于医药，尤其涉及长链烷基tpp化合物用于制备抗细菌感染药物中的应用。背景技术：1、eskape病原体(包括粪肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌)是社区获得性和医院感染中常见的条件致病菌，eskape病原菌感染常会伴随较高的发病率、病死率和高昂的治疗费用。eskape突变能力强，传播速度快，耐药情况十分严峻，成为临床抗感染治疗中的一项难题。随着eskape临床分离株耐药性发生率的增加，细菌感染相关疾病的治疗越来越困难。碳青霉烯类、粘菌素和替加环素被认为是对抗这些耐药细菌的最后选择。然而，随着相关耐药基因如碳青霉烯酶基因、磷酸乙醇胺转移酶编码基因mcr-1和tet(x)等耐药基因在临床细菌分离株中的出现，使得临床上用于抗耐药eskape病原菌感染的传统抗生素选择极少。与此同时，在过去的几十年里，由于新药开发的巨大科学和商业挑战，很少有具有独特作用模式的新型抗生素被批准用于临床应用。此外，超过80％的细菌感染伴随着生物被膜的形成，细菌生物被膜群落的三维结构、细胞外基质和细菌间信号传导特征促进细菌的长期定植并有助于生物膜细菌的抗生素耐药性，使得生物被膜相关病原体引起的感染很难根除，造成长期感染并导致严重的并发症。目前迫切需要研究新型抗细菌感染药解决临床耐药菌感染问题。技术实现思路1、针对以上技术问题，本发明公开了长链烷基tpp(triphenylphosphine，三苯基膦)化合物用于制备抗细菌感染药物中的应用，这是长链烷基tpp化合物的一种新用途，多种含长链烷基的tpp化合物对革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等以及多种革兰氏阴性菌包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等临床分离株表现出抑菌活性和杀菌活性，同时可灭杀成熟生物被膜中的细菌，为基于以含长链烷基tpp化合物为先导结构的抗菌药物的开发提供参考依据。2、对此，本发明采用的技术方案为：3、长链烷基tpp化合物用于制备抗细菌感染药物中的应用，所述长链烷基tpp化合物为mito-apocynin、mitoquinone mesylate、mitotam bromide或mitotam iodide；所述mito-apocynin的cas编号为1254044-38-6，所述mitoquinone mesylate的cas编号为845959-50-4，所述mitotam bromide的cas编号为1634624-73-9，所述mitotam iodide的cas编号为1634624-74-0；所长链烷基tpp化合物具有抑制细菌生长和生物被膜形成的作用。。4、其中，所述mito-apocynin(c11)的结构式如式(1)所示：5、6、所述mitoquinone mesylate(米托蒽醌甲磺酸盐)的结构式如式(2)所示：7、8、所述mitotam bromide的结构式如式(3)所示：9、10、所述mitotam iodide的结构式如式(4)所示：11、12、所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌中的至少一种，所述革兰氏阴性菌包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌中的至少一种。13、上述化合物中，mito-apocynin(c11)是通过由11个碳原子组成的烷基链将香草乙酮(apocynin)偶联到线粒体靶向的亲脂基团三苯基膦(tpp)。在mito-apocynin(c11)中存在的高度亲脂性阳离子部分使其具备更好的细胞渗透性和选择性地靶向线粒体。tpp通过长链烷基与香草乙酮偶联，促进了香草乙酮在线粒体中的积累，使得低剂量的mito-apocynin(c11)可显著改善小鼠的协调运动功能和嗅觉功能。研究证实，mito-apocynin(c11)选择性靶向线粒体，具有神经保护作用。mito-apocynin(c11)可预防嗅觉减退，纠正运动功能的缺陷。米托蒽醌甲磺酸盐(mitoquinone mesylate)是强效抗氧化剂泛醌通过10碳烷基链与线粒体靶向的三苯基膦连接。在脓毒症动物模型中，mitoquinone mesylate已被证明可抑制肾、肝、肺、肠屏障和心脏功能障碍。mitotam bromide和mitotam iodide都是他莫昔芬衍生物，为电子传递链(etc)抑制剂，抑制衰老细胞中的线粒体膜电位变化并影响线粒体形态，均含10碳烷基链偶连三苯基膦，可以抑制乳腺癌细胞中呼吸复合物(ci-respiration)和超复合物(scs)的形成。但是目前，关于mito-apocynin(c11)、mitoquinonemesylate、mitotam bromide和mitotam iodide等长链烷基tpp化合物的抗菌活性未见报道。14、而本发明人通过大量实验发现，多种长链烷基tpp化合物(含mito-apocynin(c11)、mitoquinone mesylate、mitotam bromide和mitotam iodide等)对多种革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等以及多种革兰氏阴性菌包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等临床分离株表现出抑菌活性，而且比万古霉素表现出更显著的杀菌活性，特别是对生物被膜中的细菌具有较强的灭杀活性。在培养基中添加细菌膜磷脂成份可以剂量依赖性的方式降低长链烷基tpp代表性化合物mito-apocynin(c11)的抑菌活性，说明长链烷基tpp化合物的抑菌活性是靶向细菌细胞膜的。此外，长链烷基tpp代表性化合物mito-apocynin(c11)对人类细胞的毒性较小，对血管内皮细胞huevc、人肝星形细胞lx2、a549以及人肾上皮细胞系293t增殖的半抑制浓度(ic50)显著高于其对细菌的最低抑制浓度(mic)值。这些结果表明长链烷基tpp化合物在临床抗感染治疗中具有潜在应用价值。15、作为本发明的进一步改进，长链烷基tpp化合物在处理体系中的浓度为不小于0.50μg/ml。进一步的，所述长链烷基tpp化合物在处理体系中的浓度为不小于1μg/ml。进一步的，所述长链烷基tpp化合物在处理体系中的浓度为0.5～128μg/ml。16、作为本发明的进一步改进，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、颗粒剂、喷剂或乳剂。17、本发明还公开了长链烷基tpp化合物用于制备抑菌涂料中的应用，所述涂料用于医疗器械的表面，所述长链烷基tpp化合物为mito-apocynin、mitoquinone mesylate、mitotam bromide或mitotam iodide；所述mito-apocynin的cas编号为1254044-38-6，所述mitoquinone mesylate的cas编号为845959-50-4，所述mitotam bromide的cas编号为1634624-73-9，所述mitotam iodide的cas编号为1634624-74-0；所长链烷基tpp化合物具有抑制细菌生长和生物被膜形成的作用。。18、作为本发明的进一步改进，所述涂料中，所述长链烷基tpp化合物的浓度不小于0.50μg/ml。19、本发明还公开了长链烷基tpp化合物用于制备抗菌剂的应用，所述长链烷基tpp化合物为mito-apocynin、mitoquinone mesylate、mitotam bromide或mitotam iodide；所述mito-apocynin的cas编号为1254044-38-6，所述mitoquinone mesylate的cas编号为845959-50-4，所述mitotam bromide的cas编号为1634624-73-9，所述mitotam iodide的cas编号为1634624-74-0；所长链烷基tpp化合物具有抑制细菌生长和生物被膜形成的作用。。采用此技术方案，该抗菌剂可以对多种革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等以及多种革兰氏阴性菌包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等具有良好的抑菌或杀菌作用。20、本发明还公开了一种抗菌剂，包含长链烷基tpp化合物，所述长链烷基tpp化合物，包括但不限于mito-apocynin(c11)、mitoquinone mesylate、mitotam bromide和mitotamiodide等。采用此技术方案，该抗菌剂可以对多种革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等以及多种革兰氏阴性菌包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等具有良好的抑菌或杀菌作用。21、与现有技术相比，本发明的有益效果为：22、本发明的技术方案公开了长链烷基tpp化合物的医药新用途，长链烷基tpp化合物对多种革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等以及多种革兰氏阴性菌包括鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等较佳的抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌的抑制效果更为明显，且比万古霉素表现出更显著的杀菌活性，而且能够灭杀生物被膜中的细菌。mic剂量下长链烷基tpp化合物对人血管内皮细胞huevc、人肝星形细胞lx2、人类肺泡基底上皮细胞a549以及人肾上皮细胞系293t的毒性较小。这些结果提示长链烷基tpp化合物具备治疗多种细菌感染的可能性。并且，长链烷基tpp化合物的mic与临床常用抗生素相当，适宜临床使用。可见长链烷基tpp化合物在临床抗细菌感染治疗中具有潜在应用价值。