一种生物基骨胶水及制备方法和应用与流程

本发明涉及生物医用材料与，具体涉及一种生物基骨胶水及制备方法和应用。背景技术：1、本发明对于背景技术的描述属于与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的技术实现要素：，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。2、骨折是指骨组织的完整性或连续性受到破坏，可引起显著的临床症状，严重影响损伤部位的生理功能。据柳叶刀发表的一项全球疾病负担研究报告指出，2019年全球新增骨折患者接近1.78亿，骨折的年龄标准化发病率为每十万人2296.2例。骨折的临床治疗主要包括保守治疗和手术治疗，除少数适合功能性复位的骨折外，大多数骨折需要手术治疗。金属内固定是骨折手术治疗的金标准，然而在进行骨折复位和固定时仍面临许多难题：(1)关节周围或关节内骨折需要解剖复位，以避免关节功能障碍并防止骨关节炎的发生，通过钢板、螺钉等内固定装置将断裂的骨碎片准确固定在一起十分困难，尤其是发生粉碎性骨折时；(2)螺钉在骨质疏松患者的骨骼中难以获取可靠固定；(3)植入人体后，金属表面易形成一层促进细菌生长的假膜，引起植入物相关感染；(4)骨折愈合后需要将金属内植物移除，造成二次损失。3、近年来，生物医用粘合剂的研发及产业化得到了快速的发展。骨粘合剂能够快速固化实现骨折创面的紧密粘接，牢固地保持骨折块的对合状态，被认为可以固定关节周围骨折以及治疗后无需立即承受载荷的非承重骨的骨折。理想的骨粘合剂能够提供快速、可靠的粘附，具有良好的生物相容性和降解性，具备优异的生物活性以促进骨的再生和修复。为了提高粘合剂对骨组织的粘附并促进后期愈合，构建兼具优异粘附性能和力学强度且可生物降解的生物基骨胶水，对满足骨折临床治疗需求及引导粘合剂的未来发展趋势具有重要的研究价值。技术实现思路1、本发明提供了一种高性能生物基骨胶水及制备方法和应用，该生物基骨胶水具备良好的粘附性和力学性能，耐压缩耐拉伸，迅速实现可靠粘附，无毒副作用，能够在生物体内实现安全的降解代谢，可实现骨折块或骨折碎片的粘接、骨缺损区域的填充及修复；可作为药物载体，缓释抗炎、镇痛、抗感染、抗骨质疏松及促进骨愈合的药物或因子；亦可辅助自体骨、异体骨以及骨植入材料的粘合加固、加速骨修复。2、本发明实施例的目的是通过如下技术方案实现的：3、一种生物基骨胶水，其特征在于，按照质量百分含量计，包括：天然蛋白衍生物5-50％，聚乙二醇衍生物5-45％和无机盐衍生物0.1-15％；余量为pbs缓冲液；4、所述天然蛋白衍生物为天然蛋白的氨基化衍生物，或氨基化天然蛋白接枝多酚类物质的衍生物；5、所述的聚乙二醇衍生物为聚乙二醇琥珀酰亚胺酯。6、进一步的，所述天然蛋白衍生物包括氨基化胶原蛋白、氨基化明胶、氨基化白蛋白、氨基化纤维蛋白、氨基化丝素蛋白、氨基化弹性蛋白、氨基化角蛋白，及上述氨基化蛋白接枝多酚类物质的衍生物中的至少一种。7、进一步的，所述乙二醇琥珀酰亚胺酯为式i、式ii、式iii、式iv、式v中的至少一种：8、9、10、11、式i、式ii、式iii、式iv、式v中，n为2～10000之间的自然数；12、基团r为式a或式b，式a和式b中，m表示氮原子、碳原子、氧原子、硫原子、磷原子或苯环，z为0～5之间的整数；13、14、式i、式ii、式iii、式iv、式v中，基团r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和r16均独立地为氢原子、碳原子、羧基为1～10的芳基、烷基或磺酸基。15、式i、式ii、式iii、式iv、式v中，n为16～112之间的自然数。16、进一步的，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯具体可为如下1)～8)中至少一种：17、1)如式i所示，其中，r为式b，式b中，z为2，m为氧原子，n为112，r1、r2、r3和r4均为氢原子；18、2)如式ii所示，其中，r为式a，式a中，z为0或1，m为氧原子，n为112，r1、r2、r3和r4均为氢原子，r5和r6均为羟基；19、3)如式ii所示，其中，r为式b，式b中，z为2，m为氧原子，n为112，r1、r2、r3和r4均为氢原子，r5和r6均为羟基；20、4)如式iii所示，其中，r为式a，式a中，z为0～1，m为氧原子，n为112，r1、r2、r3和r4均为氢原子，r5、r6、r7和r8均为羟基；21、5)如式iii所示，其中，r为式b，式b中，z为2，m为氧原子，n为112，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8均为氢原子；22、6)如式iv所示，其中，r为式b，式b中，z为3，m为氮原子，n为56，r1、r2、r3和r4均为氢原子，r5、r6、r7和r8均为甲基，r9、r10、r11和r12均为苯环；23、7)如式v所示，其中，r为式a，式a中，z为3，m为硫原子，n为32，r1、r3、r7和r10均为磺酸基，r2、r4、r5、r6、r8、r9、r11、r12、r13、r14、r15和r16均为氢原子；24、8)如式v所示，其中，r为式a，式a中，z为2或3，m为硫原子，n为16～28之间的自然数，r1、r3、r7和r10均为磺酸基，r2、r4、r5、r6、r8、r9、r11、r12、r13、r14、r15和r16均为氢原子。25、进一步的，所述无机盐衍生物为氨基化纳米粘土、氨基化硅酸锂镁钠、氨基化生物玻璃、氨基化羟基磷灰石、氨基化磷酸三钙、氨基化白磷钙石、氨基化高岭土、氨基化蒙脱石、氨基化埃洛石、氨基化坡缕石、氨基化膨润土中的至少一种。26、一种上述的生物基骨胶水的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：27、(1)配置含有所述天然蛋白衍生物和无机盐衍生物的溶液a；28、(2)配置含有所述聚乙二醇衍生物的溶液b；29、(3)将所述溶液a和所述溶液b混合，即得到所述生物基骨胶水；30、所述天然蛋白衍生物为天然蛋白的氨基化衍生物，或氨基化天然蛋白接枝多酚类物质的衍生物；31、所述的聚乙二醇衍生物为聚乙二醇琥珀酰亚胺酯。32、进一步的，步骤(1)中，所述溶液a中，所述天然蛋白衍生物的质量-体积浓度为0.01～10000mg/ml，所述无机盐衍生物的质量-体积浓度为0.01～10000mg/ml；33、优选地，步骤(1)中，所述溶液a中的溶剂包括水、生理盐水、缓冲液中的至少一种；34、所述溶液b中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的质量-体积浓度为0.01～10000mg/ml；35、优选地，步骤(2)中，所述溶液b中的溶剂包括水、生理盐水、缓冲液；36、所述溶液a与所述溶液b的体积比为1：(0.01～100)。37、进一步的，所述天然蛋白的氨基化衍生物的制备方法包括：将天然蛋白与有机碱、缓冲液混合，得到混合溶液，调节所述混合溶液ph为4～7，然后，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺添加到所述混合溶液中得到第一混合溶液，混匀并充分反应，用水透析后冷冻干燥，得到所述天然蛋白氨基化衍生物；其中，第一混合溶液中，天然蛋白的质量比为即％～40％，有机碱的质量比为即1％～30％，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的质量比为1％～10％。38、优选地，所述天然蛋白包括胶原蛋白、明胶、白蛋白、纤维蛋白、丝素蛋白、弹性蛋白、角蛋白中的至少一种；39、优选地，所述有机碱包括乙二胺；40、优选地，所述缓冲液包括pbs缓冲液。41、所述氨基化天然蛋白接枝多酚类物质的衍生物的制备方法包括：将氨基化天然蛋白衍生物与水、二甲基亚砜混合，得到混合溶液，调节所述混合溶液ph为4～7，将多酚类物质、n-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺添加到所述混合溶液中得到第二混合溶液，混匀并在氮气保护下充分反应，用水透析后冷冻干燥，得到所述氨基化天然蛋白接枝多酚类物质的衍生物。其中，第二混合溶液中氨基化天然蛋白的比例为1％～40％，水和二甲基亚砜的比例为5:2，多酚类物质的比例为0.5％～10％，n-羟基琥珀酰亚胺的比例为1％～10％，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的比例为1％～10％。42、优选地，所述氨基化天然蛋白包括氨基化胶原蛋白、氨基化明胶、氨基化白蛋白、氨基化纤维蛋白、氨基化丝素蛋白、氨基化弹性蛋白、氨基化角蛋白中的至少一种；43、优选地，以氨基化明胶为例，所述氨基化天然蛋白接枝多酚类物质的衍生物的制备过程如式a所示：44、45、如式a所示，①为氨基化天然蛋白；46、如式a所示，x为所述多酚类物质，x包括但不限于3,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基肉桂酸、3,4,5-三羟基苯甲酸、α-甲基多巴、dl-苏-β-(3,4-二羟基苯基)丝氨酸、3-(3,4-二羟苯基)-dl-丙氨酸中的至少一种，如式b所示：47、48、如式a所示，②为氨基化天然蛋白接枝多酚类物质的衍生物。49、进一步的，所述无机盐衍生物的制备方法包括：将无机盐与正己烷、(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷混合后，氮气保护下在60℃水浴中充分反应，随后用乙醇洗涤上述溶液并离心，烘干后得到所述无机盐衍生物。正己烷为溶剂，无机盐与正己烷的比例为0.01～0.1:1，(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷与正己烷的比例为0.1～0.5:1。50、优选地，所述无机盐包括纳米粘土、硅酸锂镁钠、生物玻璃、羟基磷灰石、磷酸三钙、白磷钙石、高岭土、蒙脱石、埃洛石、坡缕石、膨润土中的至少一种。51、一种生物基骨胶水的应用，所述的生物基骨胶水为上述的生物基骨胶水，将所述生物基骨胶水用于骨折或骨缺损创面以进行骨折块或骨折碎片的粘接，骨缺损区域的填充和修复，亦可辅助自体骨、异体骨以及骨植入材料的粘合加固、加速骨修复。52、一种生物基骨胶水的应用，其特征在于，所述的生物基骨胶水为上述的生物基骨胶水，将所述生物基骨胶水与不同功能药物结合，在实现骨粘合的同时起到缓释作用，按需实现抗炎、镇痛、抗感染、抗骨质疏松及促进骨愈合。53、本发明实施例具有如下有益效果：54、本发明提供了一种高强度粘合剂。将该粘合剂用于创面粘合，软组织及内脏器官伤口的封合和堵漏，还可结合药物缓释，加速对生物体组织及创面的愈合和再生。55、本发明提供了一种高强度粘合剂，能够快速粘附骨组织或医用植入材料，具备良好的粘附强度、力学性能、耐压性、延展性、柔韧性和耐撕扯性。具备良好的生物相容性。本发明的高强度粘合剂具备良好的生物降解性且降解产物对生物体无毒副作用。本发明的高强度粘合剂具备良好的促进骨组织生长、愈合、修复的功效，并且具备抗炎、抗氧化及抑菌作用。本发明的高强度粘合剂可注射性能使生物基骨胶水易于临床使用。本发明的高强度粘合剂制备工艺简单，制备成本低廉。使用方法简单，存储方便。