KU复合物抑制剂在靶向肿瘤中的治疗策略及其应用

本发明涉及生物医药领域。更具体地，本发明涉及ku复合物抑制剂在靶向肿瘤中的治疗策略及其应用。背景技术：1、肺鳞状细胞癌(lung squamous cell carcinoma)是肺癌的主要病理亚型之一，约占肺癌病例的30％，且每年全球约40万人死于肺鳞癌。不同于肺腺癌(lungadenocarcinoma)的egfr、alk、ros1等高频突变和相应靶向治疗药物的开发和应用，肺鳞癌外显子区域高频突变基因检测并未获得明确的分子靶标用于临床治疗，其治疗手段仍以手术结合放化疗为主，亟需有确实临床疗效的靶向治疗药物问世。2、肺鳞状细胞癌发病多与长期吸烟、空气污染、衰老等密切相关；同时，肺鳞癌癌细胞多呈高比例的dna损伤修复基因突变，如tp53突变高达81％，远高于肺腺癌(约46％)。上述因素也均是诱导细胞dna感知压力的关键因素。dna感知是细胞质内感受器识别游离dna并激活下游信号的生理过程，在抗感染免疫、抗肿瘤免疫等发挥重要作用。既往研究发现，肺腺癌中lkb1缺失突变会造成经典dna感知通路cgas/sting通路沉默，进而造成肿瘤细胞免疫逃逸和免疫检查点阻断治疗疗效差。但在肺鳞癌中dna感知状态及关键调控分子鲜有报道，并且目前对肿瘤细胞内胞质dna感知通路及其关键调控分子了解十分有限。3、因此，本领域迫切需要筛选并鉴定肿瘤细胞内特异性的dna感受器及下游信号通路，并建立靶向阻断方案可形成更具靶向性和特异性的肿瘤干预策略。技术实现思路1、本发明的目的就是筛选并鉴定肿瘤细胞内特异性的dna感受器及下游信号通路，并建立靶向阻断方案可形成更具靶向性和特异性的肿瘤干预策略。2、本发明还提供了一种靶向dna感受器ku复合物的肿瘤治疗策略。3、本发明还提供了肿瘤细胞胞质中dna水平和病理作用评估；筛选和确认肿瘤细胞胞质dna感受器ku复合物；胞质dna感受器ku复合物特异性表达、活化及其对肿瘤生存影响的评价；ku复合物介导的dna感知及调控下游akt-mtor信号促进肿瘤恶性进展的机制。4、本发明还提供了商品化化合物stl127705抑制ku复合物的靶向治疗肿瘤的策略。5、本发明第一方面提供了种ku复合物抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗癌症。6、在另一优选例中，所述ku复合物包括ku70、ku80、dna-pkcs。7、在另一优选例中，所述ku复合物抑制剂抑制ku复合物与dna的结合。8、在另一优选例中，所述ku复合物抑制剂选自下组：抗体、小分子化合物、microrna、sirna、shrna、反义寡核苷酸、核酸适配体、基因编辑器、或其组合。9、在另一优选例中，所述ku复合物抑制剂包括stl127705。10、在另一优选例中，所述癌症包括肺癌、肠癌、膀胱癌、肝癌。11、在另一优选例中，所述肺癌选自下组：腺癌、鳞癌、大细胞癌、或其组合。12、在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途：13、(i)抑制癌细胞的增殖能力；14、(ii)抑制癌细胞的迁移和转移能力；15、(iii)抑制肿瘤的生长；16、(iv)降低癌细胞糖酵解水平；17、(v)提高对化疗药(比如顺铂、培美曲塞、紫杉醇等诱导肿瘤细胞发生dna损伤的药物)的敏感性。18、在另一优选例中，所述癌细胞为选自下组的一种或多种癌症的癌细胞：肺癌、肠癌、膀胱癌、胰腺癌等。19、在另一优选例中，所述肺癌选自下组：腺癌、鳞癌、大细胞癌、或其组合。20、在另一优选例中，所述肿瘤包括肺癌、肠癌、膀胱癌、肝癌。21、在另一优选例中，所述stl127705的结构如式i所示：22、23、在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物。24、在另一优选例中，所述药物组合物为液态、固体、或半固体。25、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。26、在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括选自下组的额外组分：其他的用于预防和/或治疗癌症的药物。27、在另一优选例中，所述其他的用于预防和/或治疗癌症的药物包括免疫检查点抑制剂。28、在另一优选例中，所述免疫检查点抑制剂包括靶向pd-1/pd-l1抗体、靶向ctla4抗体。29、在另一优选例中，所述的药物组合物含有(i)ku复合物抑制剂；以及(ii)药学上可接受的载体。30、在另一优选例中，所述组分(i)占所述药物组合物总重量的0.001-99.9wt％,较佳地0.1-99wt％，更佳地1％-90wt％。31、在另一优选例中，所述组合物或制剂在预防和/或治疗癌症的应用中，可单独使用，或联合使用。32、在另一优选例中，所述的联合使用包括：与其它预防和/或治疗癌症的药物联合使用。33、在另一优选例中，所述的组合物或药物包括：口服制剂和非口服制剂。34、在另一优选例中，所述的制剂包括：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂或含片。35、在另一优选例中，所述组合物为口服制剂。36、在另一优选例中，所述的组合物(如药物组合物)通过以下方式施用于哺乳动物：口服、静脉注射、或局部注射。37、在另一优选例中，所述哺乳动物包括人或非人哺乳动物。38、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如小鼠、大鼠。39、本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括：40、(a1)用于预防和/或治疗癌症的第一活性成分，所述第一活性成分为ku复合物抑制剂；和41、(a2)任选的，用于预防和/或治疗癌症的第二活性成分，所述第二活性成分为其他的用于预防和/或治疗癌症的药物；和42、(b)药学上可接受的载体。43、在另一优选例中，所述其他的用于预防和/或治疗癌症的药物包括免疫检查点抑制剂。44、在另一优选例中，所述免疫检查点抑制剂包括靶向pd-1/pd-l1抗体、靶向ctla4抗体。45、在另一优选例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1:100至100：1，较佳地为1:10至10：1。46、在另一优选例中，所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％(较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％)的组分(a1)，以药物组合物的总重量计。47、在另一优选例中，所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％(较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％)的组分(a2)，以药物组合物的总重量计。48、在另一优选例中，所述药物组合物中可以是单一化合物，也可以是多个化合物的混合物。49、在另一优选例中，所述的药物组合物用于制备预防和/或治疗癌症的药物或制剂。50、在另一优选例中，所述的药物剂型为口服给药或非口服给药剂型。51、在另一优选例中，所述的口服给药剂型是片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，或乳剂或糖浆剂。52、在另一优选例中，所述的非口服给药剂型是注射剂或针剂。53、在另一优选例中，所述的活性成分(a1)和活性成分(a2)的总含量为组合物总重的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。54、本发明第三方面提供了一种药盒，所述药盒含有：55、(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a1)ku复合物抑制剂，或含有活性成分(a1)的药物；56、(ii)任选的第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(a2)其他的用于预防和/或治疗癌症的药物，或含有活性成分(a2)的药物。57、在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器是相同或不同的容器。58、在另一优选例中，所述的第一容器的药物是含ku复合物抑制剂的单方制剂。59、在另一优选例中，所述的第二容器的药物是其他的用于预防和/或治疗癌症的单方制剂。60、在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型或注射剂型。61、在另一优选例中，所述的试剂盒还含有说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a1)和活性成分(a2)从而预防和/或治疗癌症的说明。62、在另一优选例中，所述含有ku复合物抑制剂的制剂或含有其他的用于预防和/或治疗癌症的药物的制剂的剂型分别包括胶囊、片剂、栓剂、或静脉注射剂。63、本发明第四方面提供了一种本发明第二方面所述的药物组合物或本发明第三方面所述药盒的用途，用于制备用于预防和/或治疗癌症的药物。64、本发明第五方面提供了一种预防和/或治疗癌症的方法，包括步骤：65、给需要的对象，施用ku复合物抑制剂、本发明第二方面所述的药物组合物、或本发明第三方面所述的药盒。66、在另一优选例中，所述的施用包括口服。67、在另一优选例中，所述的对象包括人或非人哺乳动物。68、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物和灵长目动物，优选小鼠、大鼠、兔、猴。69、本发明第六方面提供了一种筛选预防和/或治疗癌症的候选药物的方法，包括步骤：70、(a)在测试组中，在培养体系中，在测试物质的存在下，培养表达ku复合物的细胞一段时间t1，检测测试组所述培养体系中的ku复合物的表达量e1和/或活性a1；71、并且在不存在所述测试物质且其他条件相同的对照组中，检测对照组所述培养体系中ku复合物的表达量e2和/或活性a2；72、(b1)对e1和e2进行比较，如果e1显著低于e2，则表示所述测试物质是预防和/或治疗癌症的候选药物；和/或73、(b2)对a1和a2进行比较，如果a1显著低于a2，则表示所述测试物质是预防和/或治疗癌症的候选药物。74、在另一优选例中，所述ku复合物包括ku70、ku80、dna-pkcs。75、在另一优选例中，所述细胞为哺乳动物细胞。76、在另一优选例中，所述细胞包括肿瘤细胞。77、在另一优选例中，所述细胞选自下组的细胞表达系统：哺乳动物细胞表达系统、昆虫细胞表达系统、酵母细胞表达系统、无细胞蛋白表达系统、选自下组。78、在另一优选例中，所述细胞选自下组：肺癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞、肠癌细胞、膀胱癌细胞、或其组合。79、在另一优选例中，所述细胞选自下组：l78、htb-182、crl-5889、beas、h12229、a549、或其组合。80、在另一优选例中，所述细胞为体外培养的细胞。81、在另一优选例中，所述“显著低于”指e1/e2≤1/2，较佳地，≤1/3，更佳地，≤1/4。82、在另一优选例中，所述“显著低于”指a1/a2≤1/2，较佳地，≤1/3，更佳地，≤1/4。83、在另一优选例中，所述的方法是非诊断和非治疗性的。84、在另一优选例中，所述的方法包括步骤(c)：将步骤(a)中所确定的候选药物施用于非人哺乳动物，从而测定其对非人哺乳动物的癌症的影响。85、在另一优选例中，所述测试物质选自下组：小分子化合物、抗体、多肽、核酸、或其组合。86、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。