基于融合中间状态的组合结构预测相对结合自由

本发明涉及药物设计领域，更具体的，涉及基于融合中间状态的组合结构预测相对结合自由能计算方法及系统。背景技术：1、计算配体分子与受体靶标间的结合自由能在药物研发的早期苗头化合物发现和先导化合物优化阶段中起着十分关键的作用，从而加速药物研发的进程。随着计算机硬件水平的发展和相关基础学科理论的发展，相关算法经历了几轮发展迭代，由早期的打分函数到基于隐式溶剂模型的mm/pbsa(分子力学/泊松玻尔兹曼表面)、mm/gbsa(分子力学/广义伯恩表面)等方法，再到目前公认最精准的基于自由能微扰理论（fep）及炼金术转换模拟的计算方法。基于自由能微扰理论及炼金术转换模拟的计算方法的理论基础严格，基于分子力场及分子动力学模拟采样对配体与受体的结合行为进行采样，能够更好的考虑配体-受体结合过程中的熵-焓效应，进而精准地预测配体分子与受体靶标间的结合自由能。由于药物研发的先导化合物优化阶段常常涉及对药物化学家设计的大量同骨架候选药物分子的亲和力导向优选，基于fep的相对结合自由能（rbfe）算法开发十分重要。2、fep-rbfe算法通过计算两个配体分子与同一蛋白质结合自由能的差值来比较两个配体的结合能力。现有的fep-rbfe计算方法对于体系的拓扑处理主要包括单拓扑法和双拓扑法。在单拓扑法中，始末状态之间只有必要的原子进行炼金术转换。对于两个配体分子中处于相同拓扑位置但原子类型不同的原子，单拓扑法直接通过修改该拓扑位置上原子的原子类型进行始末状态的设置。同时，对于炼金术转换过程中消失的原子则逐渐消去其与外界的相互作用，而新增的原子则从无相互作用的“虚原子”（dummy atom）逐步变为有相互作用的原子。双拓扑法区别于单拓扑法的最大区别在于，炼金术转换过程中没有涉及原子类型的改变，而是通过屏蔽两个配体分子中独有原子间的相互作用，并调整这些原子与外界的相互作用大小来实现始末状态间的转变。3、在fep-rbfe计算方法处理原子间相互作用转变的方式上，现有方法主要包括单步法（one-step protocol）和三步法（three-step protocol）。单步法直接使用软核势同时进行始末状态的静电相互作用和范德华相互作用的转换。其往往需要更少的计算代价，但由于其同时消除静电相互作用和范德华相互作用容易导致“终点灾难”问题，需要使用合适的软核势参数以避免计算不收敛。同时使用经典软核势也会导致“粒子坍缩“问题。三步法为了解决上述问题，将静电相互作用和范德华相互作用分开进行转换。通常第一步为先消去参照配体分子的独有原子的静电相互作用，然后使用软核势转换参照配体分子与目标配体分子的独有原子的范德华相互作用，并且同时转换两个分子共同原子的电荷，最后开启目标配体分子独有原子的静电相互作用。三步法需要至少三个扰动步骤进行计算（包括，去电荷、改变vdw参数，加电荷），增加了计算成本。此外，利用三步法进行结构变化过程中，无法保证模拟系统的电中性，需要考虑电荷对体系影响的校正。4、现有技术有一种用于计算目标状态与参考状态之间的自由能差的方法和系统。该方法使用结合参数来识别一个或多个中间状态，执行分子模拟以获得每个系统状态下的微观状态的集合，以及系统状态的微观状态。通过分析系综来计算自由能差。该方法可以特别适合于分子系统的物理或非物理转化，例如开环、闭环和包括键断裂和/或形成的其他转化。弱键势取决于键参数的键伸缩分量，并且与传统的谐波势不同，用于对转变过程中断裂或形成的键的系统状态进行分子模拟。5、然而现有技术存在在静电相互作用转换过程中部分窗口可能出现的体系非电中性的问题，因此如何发明一种可以避免体系非电中性的问题，是本技术领域亟需解决的技术问题。技术实现思路1、本发明为了解决现有技术存在的在静电相互作用转换过程中部分窗口可能出现的体系非电中性的问题，提供了基于融合中间状态的组合结构预测相对结合自由能计算方法及系统，其具有不依赖各类增强采样算法即可增加fep计算过程的相空间重叠度的特点。2、为实现上述本发明目的，采用的技术方案如下：3、基于融合中间状态的组合结构预测相对结合自由能计算方法，包括以下具体步骤：4、将目标分子和受体结合构建复合物；5、构建包括参照分子和目标分子的共同原子部分及独有原子部分的融合中间状态的组合结构；6、基于组合结构和复合物构建热力学循环；7、对热力学循环进行炼金术转换分子动力学模拟，采样模拟结果，得到相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项；8、基于相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项，计算相对结合自由能。9、优选的，所述的共同原子部分包含参照分子和目标分子的共有原子；构建包括其共同原子部分及独有原子部分的融合中间状态的组合结构，具体步骤为：10、确定参照分子和目标分子之间的共有原子和独有原子；11、通过修改体系拓扑，设定共同原子的非键相互作用；通过修改体系拓扑，设定独有原子的非键相互作用，得到融合中间状态的组合结构。12、进一步的，确定参照分子和目标分子之间的共有原子和独有原子，具体步骤为：13、计算求得参照分子与目标分子对应原子的距离；14、将距离大于预设阈值的原子则视为参照分子及目标分子各自的独有原子；15、对于距离小于预设阈值的原子，判断其原子类型是否一致；如果两者原子类型一致，则将其视为共同原子；如果不一致，则将这对原子定义为各自分子的独有原子，并修改原子类型进行炼金术转换。16、更进一步的，通过修改体系拓扑，设定共同原子的非键相互作用；通过修改体系拓扑，设定独有原子的非键相互作用，具体步骤为：17、计算参照分子和目标分子各自的共同原子的净电荷，分别记为和，其中i表示序号，ref表示参照分子，tar表示目标分子；18、分别计算参照分子及目标分子的独有原子净电荷，分别记为和；19、分别将各自分子的独有原子净电荷平均分配到各自分子的共同原子上，通过公式（1）得到经过分配后组合结构的共同原子电荷；20、（1）21、保持共同原子的范德华相互作用不变；排除独有原子的范德华相互作用，同时保留独有原子与周围环境的范德华相互作用；对于静电相互作用，将参照分子和目标分子的独有原子电荷设置为0。22、更进一步的，根据组合结构构建新热力学循环，具体为：23、构建溶剂环境，设2个组合结构分子为a和b，将热力学循环分为4个炼金术转换过程：24、1）将组合结构分子a放入溶剂环境，得将溶剂化的组合结构转变为溶剂化的参照分子a；25、2）将组合结构分子b放入溶剂环境，将溶剂化的组合结构转变为溶剂化的目标分子b；26、3）将组合结构分子a和复合物放入溶剂环境，将复合物中的组合结构转变为复合物中的参照分子a；27、4）将组合结构分子b和复合物放入溶剂环境，将复合物中的组合结构转变为复合物中的目标分子b。28、更进一步的，对热力学循环进行炼金术转换分子动力学模拟，采样模拟结果，得到相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项，具体步骤为：29、预设耦合变量；基于耦合变量λ将所述的4个炼金术转换过程分割为若干个窗口；30、对每个窗口进行分子动力学模拟，每个窗口对应有1条轨迹，每条轨迹有n个帧，1和0两种状态；基于分子学模拟计算每个窗口下所属帧的构象对应于各个由耦合变量λ定义的热力学状态下势能或势能相对于耦合变量λ的导数任一项；31、计算相邻的由耦合变量λ定义的热力学状态的势能差或势能相对于耦合变量λ的导数任一项。32、更进一步的，基于相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项，计算相对结合自由能，具体步骤为：33、基于相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项，分别计算每个窗口的自由能差；34、基于每个窗口的自由能差计算每个炼金术转换过程的自由能差；35、通过公式（2）计算参照分子a与目标分子b之间的相对结合自由能差：36、（2）37、其中，对应将溶剂化的组合结构转变为溶剂化的参照分子a的自由能差，对应将溶剂化的组合结构转变为溶剂化的目标分子b的自由能差，对应将复合物中的组合结构转变为复合物中的参照分子a的自由能差，对应将复合物中的组合结构转变为复合物中的目标分子b的自由能差。38、更进一步的，基于相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项，分别计算每个窗口的自由能差，具体为：39、若基于相邻状态势能差，则通过公式（3）分别计算每个窗口的自由能差：40、（3）41、其中，分别代表第i和j帧下状态1的势能，分别代表第i和j帧下状态0的势能，分别表示其各自的相邻状态势能差，代表1状态含有的样本数，为倒数温度因子；42、若基于耦合变量λ的导数，则通过公式（4）分别计算每个窗口的自由能差：43、（4）44、其中，代表势能相对于耦合变量λ的导数。45、更进一步的，计算每个炼金术转换过程的自由能差，具体为：46、47、其中，为炼金术转换过程前的自由能，通过将炼金术转换过程前的窗口的自由能差相加得到；为炼金术转换过程后的自由能，通过将炼金术转换过程后的窗口的自由能差相加得到；为每个炼金术转换过程的自由能差。48、基于融合中间状态的组合结构预测相对结合自由能计算系统，包括结构准备模块、模拟体系模块、计算分析模块：49、所述的结构准备模块用于将目标分子和受体结合构建复合物，并构建包括参照分子和目标分子的共同原子部分及独有原子部分的融合中间状态的组合结构；50、所述的模拟体系模块用于基于组合结构和复合物构建热力学循环，对热力学循环进行炼金术转换分子动力学模拟，采样模拟结果，得到相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项；51、所述的计算分析模块用于基于相邻状态势能差或相邻状态对应的混合状态的势能相对于耦合变量λ的导数任一项，计算相对结合自由能。52、本发明的有益效果如下：53、本发明公开了一种基于组合结构的相对结合自由能计算方法，详细阐述了组合结构的构建流程。基于组合结构的相对结合自由能计算方法跳脱出传统的一步法或三步法计算相对结合自由能的计算框架，不依赖各类增强采样算法即可增加fep计算过程的相空间重叠度。相比现有技术，本发明由于对于组合结构的原子电荷的精巧设置也避免了传统三步法在静电相互作用转换过程中部分窗口可能出现的体系电中性无法维持的问题。综上所述，本发明提供了一种新的计算相对结合自由能的方式，并相较于传统方法提升了计算收敛性及计算精度，具有不依赖各类增强采样算法即可增加fep计算过程的相空间重叠度的特点。