卡马替尼在制备系统性红斑狼疮治疗药物中的应

本发明属于药物领域，涉及卡马替尼在制备系统性红斑狼疮治疗药物中的应用。背景技术：1、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，sle)是一种严重影响人类健康的典型自身免疫性疾病，可对许多器官和组织造成严重损害(accapezzato d,et al.intj mol sci.2023mar 31；24(7):6578)。系统性红斑狼疮(sle)的特征之一是多个器官和组织的损伤，肾脏受累是最常见的表现，sle患者肾炎的概率为29-82％(almaani s,etal.clin j am soc nephrol(2017)12(5):825–35.)。作为免疫器官，脾脏和淋巴结肿大是评判系统性红斑狼疮病理情况的重要指标之一，sle患者中淋巴结肿大患病率为12％-59％(ji ln,et al.j ethnopharmacol.2022feb 10；284:114815；eisner md,amory j,etal.semin arthritis rheum.1996aug；26(1):477-82.)。系统性红斑狼疮性肠炎是sle的一种罕见的严重并发症(bellou am,et al.medicine(baltimore).2018apr；97(17):e0401.)，有临床报道发现结肠受累与系统性红斑狼疮性肠炎复发相关的变量的风险比为4.689(koo bs,et al.lupus.2015may；24(6):628-32.)。近几十年来，sle的发病机制已经得到了极大的阐明，确定了先天性和适应性系统的细胞失调。自身反应性b细胞是sle发病机制的核心参与者之一(caielli s,et al.annu rev immunol.2023apr 26；41:533-560.),异常活化的b细胞诱导自生抗体的产生是sle的重要特征(kang n,et al.kidneydis(basel).2022oct 31；8(6):437-445.)。sle患者产生igg、igm、iga和ige类型的自身抗体，其中igg占主导地位，自身抗体和免疫复合物(ic)局部沉积引起的炎症是器官和组织损伤的病理基础(olsen nj,et al.nat rev rheumatol.2014mar；10(3):181-6.)。此外，在sle患者中血清抗dna抗体水平随疾病活动度而波动，通过直接或间接与自身抗原结合形成免疫复合物诱导组织损伤，被认为是sle的典型生物标志物(pisetsky ds.nat revrheumatol.2016feb；12(2):102-10.)。cd4+t细胞和b细胞之间的相互作用在自身免疫的发展中至关重要，因为它们对自身反应性b细胞的发展和维持及其分化为产生自身抗体的浆细胞起决定性作用。cd69是cd4+t细胞活化的标志物，已有报道sle患者外周血表达cd69的cd4+t细胞的比例高于对照组(tsujimura s,et al.rmd open.2017jul 14；3(1):e000423.)。th17/treg细胞失衡参与sle器官炎症的发生和发展。th17细胞具有促炎作用，sle患者中th17细胞比例较高，含量与sle疾病活动呈正相关。然而，tregs具有免疫抑制功能，在诱导和维持自我耐受性方面起重要作用，treg的含量降低与sle的发生和发展密切相关(shan j,et al.front immunol.2020may 22；11:1027.)。cd8+t细胞在自身免疫的发展中也至关重要(accapezzato d,et al.int j mol sci.2023mar 31；24(7):6578)。sle患者循环cd8+t淋巴细胞表型的耗竭与降低的疾病发作率相关(mckinney e.f.,etal.nature.2015；523:612–616.)，活动性sle患者的cd4-cd8high t细胞计数高于非活动性sle患者(wang z,et al.j int med res.2022jun；50(6):3000605221104760.)，低疾病活动状态sle患者与健康对照相比cd8+t细胞比例也发生显著的增加(zheng j,et al.clinimmunol.2022dec；245:109166.)。已有研究表明在sle患者中髓源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，mdscs)大量积累(wu h,et al.sci transl med.2016mar 23；8(331):331ra40)，且其亚群之一单核细胞样mdsc(m-mdsc)亚群的比例显著升高，与疾病严重程度呈正相关(florez-pollack,s.,et al.j invest dermatol,2019.139(2):p.478-481；wang,z.,et al.front immunol,2019.10:p.1202.)。2、卡马替尼(capmatinib，cap)作为一种处方药，适用于转移性非小细胞肺癌(mnsclc)患者，在fda批准的检测中这些患者的肿瘤具有间质-上皮转化(met)外显子14跳跃突变(mathieu ln,et al.clin cancer res.2022jan15；28(2):249-254.)。作为一种强效、口服、选择性、atp竞争性的met激酶抑制剂(ic50＝0.13nm)，卡马替尼能有效抑制met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡(liu x,et al.clin cancerres.2011nov15；17(22):7127-38.)。除nsclc外，目前的研究提示cap在口腔和食管鳞状细胞癌(xu b,et al.mol cancer res.2021apr；19(4):585-597.)、肝细胞癌(he q,etal.oncogene.2020dec；39(50):7279-7295；han p,et al.mol oncol.2017mar；11(3):320-334.qin s,et al.ther adv med oncol.2019dec11；11:1758835919889001.)、胆管癌(turpin a,et al.oncologist.2023jan18；28(1):80-83.)、肾细胞癌(rosette ka,etal.am j physiol renal physiol.2021jul 1；321(1):f33-f46.)、结直肠癌(delord jp,et al.invest new drugs.2020dec；38(6):1774-1783.)、胰腺癌(brandes f,et al.bmccancer.2015feb 19；15:71.)、乳腺癌(vallet s,et al.plos one.2016mar2；11(3):e0150507.)等癌症中提示有治疗作用，一篇临床数据分析提示cap对非小细胞肺癌和其他具有明确met激活机制的癌症类型模型具有活性。3、目前尚未有卡马替尼在自身免疫性疾病中的应用，关于卡马替尼在治疗系统性红斑狼疮中的应用目前也未见报道。技术实现思路1、本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供卡马替尼在制备治疗系统性红斑狼疮的药物中的应用。2、本发明的目的可通过以下技术方案实现：3、卡马替尼在制备治疗系统性红斑狼疮的药物中的应用。4、卡马替尼在制备改善系统性红斑狼疮脾脏、腹股沟淋巴结、肾脏和结肠损伤症状的药物中的应用。5、有益效果：6、本发明的研究结果表明，卡马替尼能够有效缓解系统性红斑狼疮小鼠的组织病理损伤，包括缓解系统性红斑狼疮小鼠脾脏和腹股沟淋巴结肿大，显著减轻脾脏重量，增加结肠长度；卡马替尼也能够减轻肾脏组织损伤，包括降低肾小球中系膜增生、免疫复合物沉积及尿蛋白含量等。7、血清免疫球蛋白和自身抗体的检测结果表明，卡马替尼能够显著降低imq系统性红斑狼疮小鼠血清igg、igm的水平,明显减少imq系统性红斑狼疮小鼠血清中抗dsdna抗体水平，从而有效缓系统性红斑狼疮症状，对组织器官起到保护作用。8、流式细胞术的检测结果显示，卡马替尼能够显著抑制咪喹莫特(imiquimod,imq)诱导系统性红斑狼疮小鼠体内b细胞比例和活化水平，这是可能是系统性红斑狼疮症状得到缓解的重要原因之一。此外，卡马替尼能够显著降低imq系统性红斑狼疮小鼠外周血中cd4+t细胞比例和活化水平，显著降低系统性红斑狼疮小鼠体内th17细胞比例并增加treg细胞比例，这为系统性红斑狼疮的组织器官保护发挥重要作用。卡马替尼还能够显著降低系统性红斑狼疮小鼠体内cd8+t细胞比例，但不影响活化指标cd69的表达，显著下调m-mdsc的比例。上述结果提示，卡马替尼能够逆转系统性红斑狼疮小鼠t、b细胞功能紊乱、阻断m-mdsc异常累积，从而大大改善系统性红斑狼疮的疾病症状。