塞卡替尼缓解和治疗程序性坏死相关疾病的应用

本发明属于医药，具体涉及塞卡替尼(saracatinib)作为程序性坏死抑制剂及治疗坏死相关疾病的应用。背景技术：1、程序性细胞坏死(necroptosis)是一种caspase非依赖的细胞死亡形式，形态上，程序性坏死的细胞表现出明显的坏死特征，包括细胞变圆，胞质肿胀，细胞器膨大，但染色质不凝结，最终细胞膜破裂，细胞内容物流出，导致细胞死亡。2、由肿瘤坏死因子受体1(tnfr1)介导的信号通路是最经典的一条程序性坏死信号通路，tnfα结合并激活tnfr1后，募集受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)及其他蛋白分子，形成复合体i(complex i)，激活nf-κb和ap1转录因子。complex i在胞内不稳定，容易受泛素化调节，当ripk1发生去泛素化，ripk1从复合体i上离开，结合caspase-8形成复合体ii(complex ii)引起caspase-8介导的细胞凋亡。当基因敲除或药理学抑制caspase-8活性，ripk1募集并激活ripk3，进一步磷酸化激活mlkl，形成坏死小体。激活的mlkl形成多聚体转位到细胞膜，与磷脂酰肌醇相互作用，导致细胞膜穿孔破裂，细胞死亡，内容物流出，诱发细胞周围的炎症反应，并引起许多相关的疾病，如克罗恩氏综合症、急性胰腺炎、病原感染、心肌梗死、神经退行性疾病等，因此，抑制细胞程序性坏死信号通路对治疗坏死相关疾病具有重要意义。3、近年来，随着对细胞程序性坏死研究的不断深入，虽然发现了一系列程序性坏死的小分子抑制剂，但都存在一些缺点限制了其进一步应用，因此仍需进一步发现新的、高效、低毒、高选择性、代谢稳定性好的程序性细胞坏死抑制剂。4、塞卡替尼(saracatinib)最初作为一种酪氨酸激酶抑制剂被设计合成，曾被用于多种肿瘤的临床试验中，但都以失败告终。技术实现思路1、为解决上述技术问题，本发明提供塞卡替尼在制备缓解和/或治疗程序性坏死相关疾病的药物中的用途。2、在一个实施方案中，塞卡替尼通过影响ripk3和mlkl的相互作用来治疗程序性坏死相关疾病。3、在一个实施方案中，塞卡替尼通过抑制ripk1 s321位磷酸化来治疗程序性坏死相关疾病。4、在一个实施方案中，塞卡替尼缓解和/或治疗鼠成纤维细胞l929、人宫颈癌细胞hela-ripk3或人单核细胞thp-1中tsz(tnfα+smac-164+z-vad)诱导的程序性坏死。5、在一个实施方案中，所述程序性坏死相关疾病选自如下：全身炎症反应综合征、脓毒症、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、缺血再灌注损伤、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默氏症、帕金森病、额颞痴呆、脊髓小脑共济失调、亨廷顿舞蹈症、杜氏肌营养不良、运动神经元病、急性胰腺炎、肝脏疾病、年龄相关性黄斑变性、结肠炎、器官移植引起的炎症和病毒(例如新型冠状病毒病毒)。6、在一个实施方案中，所述药物进一步包含药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体。7、在一个实施方案中，所述药物的每个制剂单位中包含塞卡替尼0.1-1000mg，优选1-500mg，示例性的含量为1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、250mg、200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、20mg、15mg、10mg、5mg、3mg、2mg或1mg。8、本发明还提供一种缓解和/或治疗程序性坏死相关疾病的方法，包括将塞卡替尼施用于有此需要的客体。9、在一个实施方案中，所述程序性坏死相关疾病选自如下：全身炎症反应综合征、脓毒症、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、缺血再灌注损伤、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默氏症、帕金森病、额颞痴呆、脊髓小脑共济失调、亨廷顿舞蹈症、杜氏肌营养不良、运动神经元病、急性胰腺炎、肝脏疾病、年龄相关性黄斑变性、结肠炎、器官移植引起的炎症和病毒(例如新型冠状病毒)。10、本发明具有以下有益效果：11、(1)塞卡替尼在体外能够有效抑制ripk1依赖的细胞程序性坏死(necroptosis)。12、(2)塞卡替尼在体外能够有效抑制ripk1非依赖的细胞程序性坏死(necroptosis)。13、(3)塞卡替尼可以作为程序性坏死抑制剂缓解和/或治疗全身炎症反应综合征、脓毒症、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、缺血再灌注损伤、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默氏症、帕金森病、额颞痴呆、脊髓小脑共计失调、亨廷顿舞蹈症、杜氏肌营养不良、运动神经元病、急性胰腺炎、肝脏疾病、年龄相关性黄斑变性、器官移植引起的炎症和病毒(例如新型冠状病毒病毒)等相关疾病。技术特征：1.塞卡替尼在制备缓解和/或治疗程序性坏死相关疾病的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，塞卡替尼通过影响ripk3和mlkl的相互作用来治疗程序性坏死相关疾病。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，塞卡替尼通过抑制ripk1 s321位磷酸化来治疗程序性坏死相关疾病。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，塞卡替尼缓解和/或治疗鼠成纤维细胞l929、人宫颈癌细胞hela-ripk3或人单核细胞thp-1中tnfα+smac-164+z-vad诱导的程序性坏死。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述程序性坏死相关疾病选自如下：全身炎症反应综合征、脓毒症、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、缺血再灌注损伤、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、克罗恩病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默氏症、帕金森病、额颞痴呆、脊髓小脑共济失调、亨廷顿舞蹈症、杜氏肌营养不良、运动神经元病、急性胰腺炎、肝脏疾病、年龄相关性黄斑变性、结肠炎、器官移植引起的炎症和病毒。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述病毒为新型冠状病毒。7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物进一步包含药学上可接受的辅料或药学上可接受的载体。8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的每个制剂单位中包含塞卡替尼0.1-1000mg。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物的每个制剂单位中塞卡替尼的含量为1000mg、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、250mg、200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、20mg、15mg、10mg、5mg、3mg、2mg或1mg。技术总结本发明提供了塞卡替尼(Saracatinib)作为程序性坏死抑制剂的应用。所述程序性坏死包括RIPK1依赖的程序性坏死和RIPK1非依赖的程序性坏死。所述以程序性坏死异常活化为特征的疾病包括肺炎、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、炎症性肠病、克罗恩病、缺血再灌注损伤、全身炎症反应综合征、脓毒症、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、银屑病、类风湿性关节炎等。技术研发人员：李景怡,李立胜,刘兴凤,陈璇,冯健婷,黄芳敏,陈雨诗受保护的技术使用者：福建医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/16