一种腺苷受体双靶点激动剂及其应用

本发明涉及医药，具体为一种腺苷受体双靶点激动剂及其应用。背景技术：1、g蛋白偶联受体(gpcr)是人体内最大的细胞膜表面受体家族，它们参与了整个视觉、嗅觉感知、代谢、内分泌系统、神经肌肉调节和中枢神经系统的关键信号传导功能。到目前为止，在人类基因组中已经鉴定出了大约800个gpcrs，其中许多会导致各种疾病，如心血管疾病、代谢疾病、神经退行性疾病、精神疾病、癌症和传染病。因此，gpcr靶向药物盛行。目前有近40%的上市药物以gpcr为作用靶点。2、腺苷受体分为四种亚型，广泛表达于各种器官和组织中，它们调节中枢神经系统、心血管、免疫、肾和肺系统的生理过程。在大多数组织中，这些亚型在相同的细胞类型中共表达。由于腺苷在这些过程中的作用，因此腺苷受体亚型治疗干预的潜力已受到制药行业的广泛关注。erk1/2(extracellular regulated protein kinases)是指细胞外调节蛋白激酶，属于mapk通路的末端效应蛋白。由受体酪氨酸激酶（rtk）信号通路介导将信号从表面受体传导至细胞核的关键激酶。已有研究表明，gpcr和rtk信号通路之间的存在交叉激活或串扰，既gpcr介导rtks的交叉激活，最终导致mapk级联激活从而触发末端erk的激活。腺苷受体作为gpcrs的家族成员，其配体也会导致erk的最终激活。3、青阳参（cynanchum otophyllum c. k. schneid），中国云南省特有草本植物，但它在我国西藏到我国南部的各种温带栖息地也能找到。其常以干根入药，既可以强筋补血和止咳祛痰，也可用作治疗癫痫、风湿、静脉曲张和消化不良等。由于青阳参在各种疾病中具有良好的治疗作用，其化学成分和药理活性让研究者产生了浓厚的兴趣。技术实现思路1、本发明的目的在于提供一种腺苷受体双靶点激动剂及其应用，证实了青阳参皂苷oton作为腺苷受体双靶点激动剂的主要活性成分能够激活腺苷受体a2a和a1使下游erk1/2磷酸化。2、本发明的目的是通过如下技术方案实现的：3、本发明提供了一种腺苷受体双靶点激动剂，所述腺苷受体双靶点激动剂的活性成分包括化学结构式如下所示的青阳参皂苷oton，。4、进一步的，所述腺苷受体为a2a和a1。5、进一步的，所述腺苷受体双靶点激动剂还包括辅料。6、进一步的，所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、表面活性剂和稳定剂。7、其中，必要时还可加入香味剂、色素和甜味剂。8、进一步的，所述腺苷受体双靶点激动剂的剂型包括胶囊或丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液和注射液中的任一种。9、本发明还提供了一种腺苷受体双靶点激动剂在激活腺苷受体a2a中的应用，所述激活腺苷受体a2a为使腺苷受体a2a下游erk1/2磷酸化。10、进一步的，所述腺苷受体双靶点激动剂可与腺苷受体a2a中包括ser-67，lys-150，tyr-271，his-264，phe-168在内的残基形成h氢键相互作用。11、本发明还提供了一种腺苷受体双靶点激动剂在激活腺苷受体a1中的应用，所述激活腺苷受体a1为使腺苷受体a1下游erk1/2磷酸化。12、进一步的，所述腺苷受体双靶点激动剂可与腺苷受体a1中包括lys-1278，lys-1273，asn-1175，his-1356在内的残基形成h氢键相互作用。13、本发明还提供了一种腺苷受体双靶点激动剂在药物研发中的应用，所述药物为治疗包括心律和血液循环、脂解、肾血流、免疫功能、睡眠调节、血管生成、炎症性疾病、缺血-再灌注和神经退行性疾病在内的药物。14、其中，本发明将青阳参皂苷oton用作制备腺苷受体双靶点激动剂，即以青阳参皂苷oton为活性成分，应用在制备腺苷受体双靶点激动剂中，应用中还可以加入一种或多种药物上可接受的辅料，以改善激动剂吸收效果或便于服用，或者与其他活性成分复配发挥作用。15、本发明有益效果在于：16、本发明通过分子对接的方法，验证了青阳参皂苷oton与腺苷受体a2a和a1结合位点与激动剂处于同一活性口袋，结合能score分别为-7.61kcal/mol和-7.96kcal/mol，青阳参皂苷oton与腺苷受体a2a的ser-67，lys-150，tyr-271，his-264，phe-168等残基形成h氢键相互作用；与腺苷受体a1的lys-1278，lys-1273，asn-1175，his-1356等残基形成h氢键相互作用。然后通过western blot技术证实青阳参皂苷oton能够激活腺苷受体a2a和a1使下游erk1/2磷酸化；本发明提供的腺苷受体a2a和a1的双靶点激动剂为治疗心律和血液循环、脂解、肾血流、免疫功能、睡眠调节、血管生成、炎症性疾病、缺血-再灌注和神经退行性疾病等药物研发提供了候选化合物。技术特征：1.一种腺苷受体双靶点激动剂，其特征在于，所述腺苷受体双靶点激动剂的活性成分包括化学结构式如下所示的青阳参皂苷oton，。2.如权利要求1所述的腺苷受体双靶点激动剂，其特征在于，所述腺苷受体为a2a和a1。3.如权利要求1所述的腺苷受体双靶点激动剂，其特征在于，所述腺苷受体双靶点激动剂还包括辅料。4.如权利要求3所述的腺苷受体双靶点激动剂，其特征在于，所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、表面活性剂和稳定剂。5.如权利要求1所述的腺苷受体双靶点激动剂，其特征在于，所述腺苷受体双靶点激动剂的剂型包括胶囊或丸剂、粉剂、片剂、粒剂、口服液和注射液中的任一种。6.如权利要求1-5任一项所述的腺苷受体双靶点激动剂在激活腺苷受体a2a中的应用，其特征在于，所述激活腺苷受体a2a为使腺苷受体a2a下游erk1/2磷酸化。7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述腺苷受体双靶点激动剂可与腺苷受体a2a中包括ser-67，lys-150，tyr-271，his-264，phe-168在内的残基形成h氢键相互作用。8.如权利要求1-5任一项所述的腺苷受体双靶点激动剂在激活腺苷受体a1中的应用，其特征在于，所述激活腺苷受体a1为使腺苷受体a1下游erk1/2磷酸化。9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述腺苷受体双靶点激动剂可与腺苷受体a1中包括lys-1278，lys-1273，asn-1175，his-1356在内的残基形成h氢键相互作用。10.如权利要求1-5任一项所述的腺苷受体双靶点激动剂在药物研发中的应用，其特征在于，所述药物为治疗包括心律和血液循环、脂解、肾血流、免疫功能、睡眠调节、血管生成、炎症性疾病、缺血-再灌注和神经退行性疾病在内的药物。技术总结本发明涉及医药技术领域，具体为一种腺苷受体双靶点激动剂及其应用，所述腺苷受体双靶点激动剂的活性成分包括青阳参皂苷otoN。本发明通过Western Blot技术证实青阳参皂苷otoN能够激活腺苷受体A2A和A1使下游ERK1/2磷酸化；本发明提供的腺苷受体A2A和A1的双靶点激动剂为治疗心律和血液循环、脂解、肾血流、免疫功能、睡眠调节、血管生成、炎症性疾病、缺血‑再灌注和神经退行性疾病等药物研发提供了候选化合物。技术研发人员：向诚,程寅峰,徐天瑞,梁睿受保护的技术使用者：昆明理工大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15