甲基巴多索隆在制备防治主动脉瘤和夹层的药物

本发明属于医药和心血管疾病治疗领域，具体涉及一种甲基巴多索隆的药物新用途，更具体涉及一种甲基巴多索隆用于制备预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层药物的用途。背景技术：1、主动脉瘤(aortic aneurysms，简称aa)是指主动脉壁因病变局部向外膨出形成梭形或囊性的扩张，导致管腔内径超过正常血管直径的50％的一种病理状态，扩张严重者可因内膜撕裂，引起血液进入主动脉内膜与外膜之间形成主动脉夹层(aortic dissection，简称ad)。主动脉瘤和主动脉夹层是导致成人死亡的重要原因之一，全球每年约有150,000-200,000的人死于主动脉瘤和主动脉夹层。2、目前，主动脉瘤和主动脉夹层患者的治疗方法仍局限于手术修复，常用的手术方式为主动脉腔内修复术以及传统的外科手术治疗，尚未有有效的药物用于治疗主动脉瘤及主动脉夹层。目前患有小主动脉瘤的患者或不适合手术修复的主动脉瘤患者缺乏有效的治疗措施，而进展为主动脉夹层的患者则更为凶险，a型ad患者未经治疗48小时死亡率可达50％，除手术外无有效治疗手段。因此，迫切需要探索有效的药物来减缓主动脉瘤和主动脉夹层的进展与破裂。3、甲基巴多索隆(bardoxolone methyl，简称bm),又称为cddo孤儿药，其化学名称为甲基巴多索隆丁酸甲酯，是nrf2通路的激活剂和nf-κb途径的抑制剂，因此具有潜在的抗肿瘤和抗炎活性。目前，美国食品和药物管理局已经受理了甲基巴多索隆的新药申请，用于治疗由亚伯氏综合征(又称遗传性肾炎)造成的慢性肾病(ckd)。据报道，患者的肺组织中的nrf2途径受到抑制，病毒感染干扰了nrf2下游基因的表达。因此，nrf2激活甲基巴多索隆可通过多种机制发挥抗病毒作用，包括抑制病毒复制、促进炎症消退、提供稳健的细胞保护和促进组织修复等，具有良好的临床应用价值。但是，其对主动脉瘤和主动脉夹层的影响目前还未见报道，将其发展为主动脉瘤及主动脉夹层的预防及治疗药物具有极高的潜在价值与社会意义。技术实现思路1、针对上述情况，本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成的三萜类化合物在制备预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层药物的用途。2、本发明提供了甲基巴多索隆在用于制备预防及治疗主动脉瘤及主动脉夹层药物的用途；以及提供一种基于甲基巴多索隆为活性成分的用于预防及治疗主动脉瘤及主动脉夹层的药物制剂。3、一方面，本申请提供了甲基巴多索隆在制备预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层药物的用途。4、另一方面，本申请提供了一种预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层的药物，所述药物含有甲基巴多索隆。5、进一步地，所述主动脉瘤为永久性扩张或膨出的直径大于正常预期的主动脉直径的50％，所述主动脉夹层为主动脉内膜出现破口引起血液进入主动脉内膜与外膜之间的状态。6、进一步地，所述药物中甲基巴多索隆为唯一有效成分。7、进一步地，所述药物中甲基巴多索隆为nrf2通路的激活剂和nf-κb通路的抑制剂。8、进一步地，所述药物中甲基巴多索隆有抗瘤和抗炎活性。9、进一步地，甲基巴多索隆的剂量为0.1-10mg/kg/d。10、进一步地，甲基巴多索隆的剂量为1-5mg/kg/d。11、进一步地，所述药物中甲基巴多索隆的浓度或单位药物中的甲基巴多索隆含量可以实现上述剂量。12、所述单位药物是指包装的药物产品的最小单位，包括但不限于单个片剂、单个胶囊、单包粉末、单瓶液体制剂、单袋液体制剂等。本领域技术人员可以根据不同人群和适应症所需的剂量、适宜的服用体积和顺应性等因素设计适合的甲基巴多索隆的浓度或单位药物中的甲基巴多索隆含量。13、进一步地，所述药物为口服制剂、注射制剂或吸入制剂。14、进一步地，所述药物为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂、冻干剂或雾化剂。15、进一步地，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。16、进一步地，所述药物上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、包衣剂、分散剂、润滑剂、胶囊壳、溶剂、助溶剂、抗氧化剂、稳定剂、ph调节剂中的一种或多种。17、进一步地，所述药物能实现以下至少一项效果：18、(a)减少主动脉瘤和主动脉夹层发病率、死亡率；19、(b)增加主动脉瘤和主动脉夹层的生存率；20、(c)显著降低主动脉组织炎症细胞浸润；21、(d)抑制巨噬细胞的浸润；22、(e)激活nrf2通路，抑制炎症因子表达；23、(f)抑制nf-κb通路。24、一方面，本申请提供了甲基巴多索隆在制备能实现以下至少一项效果的药物中的应用：25、(a)减少主动脉瘤和主动脉夹层发病率、死亡率；26、(b)增加主动脉瘤和主动脉夹层的生存率；27、(c)显著降低主动脉组织炎症细胞浸润；28、(d)抑制巨噬细胞的浸润；29、(e)激活nrf2通路，抑制炎症因子表达；30、(f)抑制nf-κb通路。31、本申请中所述的甲基巴多索隆(bardoxolone methyl，简称bm)为一种合成的三萜类化合物，其化学式如下所示：32、33、本发明通过对甲基巴多索隆的药理作用的研究，发明并验证了甲基巴多索隆在预防及治疗主动脉瘤及主动脉夹层方面中的用途，甲基巴多索隆在改善主动脉瘤及主动脉夹层中的作用显著，为该药物新的临床研究和应用提供坚实的药效学基础，系统开发后市场前景广阔。34、本发明建立了公认的主动脉瘤动物疾病模型，即将制备好的皮下植入性渗透泵(1000ng/kg/min)放入小鼠背部皮下4周。angii输注模拟主动脉瘤及主动脉夹层的炎症发生过程，能够促进主动脉扩张，动脉粥样硬化，巨噬细胞蓄积，以及血栓形成，能较好模拟患者的发病机制。截取主动脉病变处，制备病理切片，进行he染色以及弹力板染色等多指标验证模型建立成功，可用于甲基巴多索隆功效的验证。本发明不仅建立了成熟的主动脉瘤及主动脉夹层疾病模型，发现并验证了甲基巴多索隆用于改善主动脉瘤及主动脉夹层预后及起到治疗和预防的作用及效果。35、本发明通过建立公认的动物疾病模型，通过对小鼠成瘤率、生存率以及死亡率的比较；细胞实验中对炎症因子il-6、tnf-α、mcp1指标的比较；制备小鼠病理部位切片进行he以及弹力板染色，充分研究了甲基巴多索隆在抑制巨噬细胞炎症细胞浸润以及降低主动脉瘤发生率的作用，为该药物的临床应用提供坚实的科学基础。36、本发明通过对甲基巴多索隆的药理作用的研究，发现并验证了甲基巴多索隆在安全剂量范围内处理小鼠腹腔巨噬细胞，可显著抑制巨噬细胞的促炎反应并且促进抑炎反应；使用甲基巴多索隆对nrf2和nf-κb的核转位有明显作用。技术特征：1.甲基巴多索隆在制备预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层药物的用途，所述甲基巴多索隆的结构式如下式(ⅰ)所示：2.一种预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层的药物，其特征在于，所述药物含有甲基巴多索隆。3.根据权利要求1所述的用途或者根据权利要求2所述的药物，所述药物中甲基巴多索隆为唯一有效成分。4.根据权利要求1所述的用途或者根据权利要求2所述的药物，所述主动脉瘤为永久性扩张或膨出的直径大于正常预期的主动脉直径的50％，所述主动脉夹层为主动脉内膜出现破口引起血液进入主动脉内膜与外膜之间的状态。5.根据权利要求1所述的用途或者根据权利要求2所述的药物，所述药物中甲基巴多索隆为nrf2通路的激活剂和nf-κb通路的抑制剂。6.根据权利要求1所述的用途或者根据权利要求2所述的药物，所述药物中甲基巴多索隆有抗瘤和抗炎活性。7.根据权利要求1所述的用途或者根据权利要求2所述的药物，所述药物应用中甲基巴多索隆剂量为0.1-10mg/kg/d。8.根据权利要求7所述的用途或者药物，所述药物应用中甲基巴多索隆剂量为1-5mg/kg/d。9.根据权利要求7或权利要求8所述的用途或者药物，其中所述药物中甲基巴多索隆的浓度或单位药物中的甲基巴多索隆含量能实现权利要求6或权利要求7中所述的甲基巴多索隆的剂量。10.根据权利要求1所述的用途或者根据权利要求2所述的药物，所述药物为口服制剂、注射制剂或吸入制剂。11.根据权利要求10所述的用途或者药物，所述药物为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂、冻干剂或雾化剂。12.根据权利要求10或权利要求11所述的用途或者药物，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。13.根据权利要求12所述的用途或者药物，所述药物上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、包衣剂、分散剂、润滑剂、胶囊壳、溶剂、助溶剂、抗氧化剂、稳定剂、ph调节剂中的一种或多种。14.根据权利要求1所述的用途或者根据权利要求2所述的药物，所述药物能实现以下至少一项效果：15.甲基巴多索隆在制备能实现以下至少一项效果的药物中的应用：16.合成的三萜类化合物在制备预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层药物的用途。技术总结本申请提供了甲基巴多索隆在制备预防及治疗主动脉瘤和主动脉夹层药物的用途以及相应药物产品。本申请以动物模型实验和细胞实验证明了甲基巴多索隆具有抑制巨噬细胞炎症细胞浸润以及降低主动脉瘤发生率和生存率的作用。技术研发人员：姜文剑,张宏家,张铭湘,李锦章,程杰受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京安贞医院技术研发日：技术公布日：2024/8/15