一种S-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液及其制备方

本发明属于药物制剂，具体涉及一种s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液及其制备方法和用途。背景技术：0、技术背景1、随着现代社会娱乐、工作、学习用眼强度大幅增加，眼部炎症患病率呈上升趋势，加之我国庞大的人口基数，2022年我国眼科用药销售额超百亿元，其中，非甾体抗炎眼科用药快速增长，占据眼科抗炎药物总市场规模的75％，成为眼科抗炎药物的最大品类。其中，氟比洛芬钠(fbna)以其优异的抗炎效果被临床用于眼表炎症、白内障术后抗炎及黄斑水肿以及角膜屈光手术后抗炎等。fbna滴眼液市售品(0.03％)为外消旋体，众多体外研究表明，其s构型对cox的抑制作用是r构型的100倍，证明氟比洛芬抗炎活性主要来自s构型，而氟比洛芬消旋体的胃肠道副作用主要由r构型引起。fbna滴眼液眼表给药的总生物利用度约7％，滴用后有短暂灼烧、刺痛及其他轻微刺激症状。为提高滴眼液的药效，减少毒副作用成份，本发明人将氟比洛芬进行拆分，只选用具有抗炎活性的s构型进行进一步的合成及制剂开发。专利文献us2006/0135617 a1、wo 2014/045046 a2、wo 2015/145163 a1、cn108026014b等报道了s-(+)-氟比洛芬拆分和合成的方法。2、角膜是限制药物吸收进入眼内的一项主要因素，滴眼液的开发需充分考虑角膜的结构特性。一般药物需具有亲水性(ph 5.0-7.6)和亲脂性(lgp 1-3)的双相特性，才能透过完整的角膜，进入眼内发挥作用。因此使药物具有水-脂两亲性是提高氟比洛芬眼部生物利用度的关键。专利文献cn 115536525 a公开了一种s-(+)-氟比洛芬氨基酸盐衍生物，虽然提高了氟比洛芬的水溶性。然而，角膜透过性和眼部生物利用度是否提高未知。同时，cn101385697 a公开了一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法，该方法因氟比洛芬成酯后提高了脂溶性，但水溶性差，做成纳米乳-原位凝胶技术复杂、难度大，难以产业转化。专利文献cn 108721212a公开了一种非甾体抗炎滴眼液的制备方法，该方法中添加季铵盐类等抑菌剂，抑菌剂会加强眼部刺激性，破坏角膜完整性，同时供眼部外科手术的抗炎和急救用的眼用制剂，均不宜加抑菌剂。3、因此，基于s-氟比洛芬的基本性质，同时通过提高水溶性和脂溶性来提高其角膜渗透性，进而提高眼部生物利用度，加快眼部愈合速度并降低眼部刺激性，同时开发工艺简单，可规模化生产的眼用制剂，是亟待解决的关键技术问题。技术实现思路1、本发明的目的是为了解决上述技术背景的不足，开发一种适合大规模生产的s-(+)氟比洛芬氨丁三醇盐的合成方法，以及开发一种同时提高该化合物的脂溶性和水溶性，以改善其角膜透过性，进而提高眼部生物利用度，达到更好的眼部抗炎效果，降低眼部刺激性，提高眼部用药顺应性的s-(+)氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液。同时本发明还提供了s-(+)氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液的制备方法及其用途。2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：3、在第一个方面中，本发明首先将氟比洛芬进行手性拆分，并将获得的s-氟比洛芬与氨丁三醇成盐，以期通过离子对促渗技术提高氟比洛芬滴眼液的角膜透过性，达到更好的眼部抗炎效果，同时降低氟比洛芬对眼部的刺激性。4、本发明提供了上述s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：5、(1)将外消旋的氟比洛芬与(s)-(-)-α-甲基苄胺成盐，异构体拆分，经重结晶后再酸化得s-(+)-氟比洛芬，光学纯度>99％；6、(2)将步骤(1)得到的s-(+)-氟比洛芬与氨丁三醇反应，得到s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐。7、优选地，上述成盐反应中所用的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醇或水中的一种或两种以上的组合。8、优选地，s-(+)-氟比洛芬与氨丁三醇反应的摩尔比为1:0.5-1:1.5。9、在第二个方面中，本发明提供了一种s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液，每100ml滴眼液包含，s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐0.01-0.36g、增粘剂0.1-5.0g、ph调节剂0.01-5.0g、渗透压调节剂0.05-1.5g及注射用水；所述滴眼液的ph为5.0-7.5，渗透压摩尔浓度为250-450mosmol/kg。10、优选地，在所述滴眼液中使用的s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐是采用上述第一个方面所述的制备方法制备得到的。11、优选地，所述增粘剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合。12、更优选地，所述增粘剂为聚乙烯醇，羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素钠或玻璃酸钠中的一种或两种以上的组合。13、优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、山梨醇或甘露醇中的一种或两种以上的组合。14、优选地，所述ph调节剂为氢氧化钠、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、枸掾酸、醋酸、醋酸钠、硼酸或硼砂中的一种或两种以上的组合。15、在第三个方面中，本发明提供了上述第二个方面所述的s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：16、a、将增粘剂在搅拌条件溶解于适量注射用水，溶解温度在25-95℃，放冷，除去气泡，得到液体a；17、b、注射用水，调节温度在20-50℃，分别加入渗透压调节剂，ph调节剂，调节ph至5.5-6.5，搅拌下使s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐溶解，调节渗透压摩尔浓度为250-450mosmol/kg，再缓慢加入步骤a所得的液体a，搅拌均匀，得到液体b；18、c、调节ph值为5.0-7.5，得到液体c，向液体c中加注射用水定容，使得滴眼液中s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐的浓度为0.1-3.6mg/ml，然后经粗滤、精滤、终端过滤，即得。19、优选地，所述s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐的制备方法包括以下步骤：20、(1)将外消旋的氟比洛芬与(s)-(-)-α-甲基苄胺成盐，异构体拆分，经重结晶后再酸化得s-(+)-氟比洛芬，光学纯度>99％；21、(2)将步(1)得到的s-(+)-氟比洛芬与氨丁三醇反应，得到s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐。22、优选地，成盐反应中所用的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醇或水中的一种或两种以上的组合；23、优选地，s-(+)-氟比洛芬与氨丁三醇反应的摩尔比为1:0.5-1:1.5。24、更优选地，s-(+)-氟比洛芬与氨丁三醇反应的摩尔比为1:1。25、在第四个方面中，本发明提供了本发明第二个方面所述的s-(+)-氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液在制备预防或治疗眼科疾病的药物中的用途。26、优选地，所述药物可用于术后抗炎，治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其他眼前段炎症；预防和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿；也用于治疗巨乳头性结膜炎；抑制内眼手术中的瞳孔缩小。27、本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：28、(1)本发明通过离子对策略(将s-氟比洛芬与氨丁三醇形成离子对)，原理简单，工业上更容易大规模生产。s-氟比洛芬氨丁三醇盐不仅水溶性提高而且脂溶性好，更容易透过角膜屏障。相比于其钠盐，在眼部有更高的生物利用度，获得更好的治疗效果。29、(2)临床前药效学研究表明，本发明提供的s-氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液，眼部抗炎效果明显优于市售品(氟比洛芬钠滴眼液，0.03％)。30、(3)本发提供的s-氟比洛芬氨丁三醇盐滴眼液，因氟比洛芬与氨丁三醇形成离子对，对其分子中的羧基起到一定屏蔽作用，从而降低羧基导致的眼部刺激，因而相比于市售品(氟比洛芬钠滴眼液，0.03％)具有更低的刺激性，提高了眼部给药的顺应性。