用于递送治疗眼病的眼部药物的适体功能化脂质

本公开总体上涉及医药领域。更具体地，本公开涉及用于递送用于治疗干眼病的眼部药物的适体功能化脂质体。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本并且特此通过引用并入本说明书中。含有序列表的xml文件的名称是sequencelisting。xml文件是11,286字节；创建于2023年2月3日。背景技术：1、眼部药物递送一直都是一个具有挑战性的主题，因为人眼具有静态(角膜上皮、角膜基质、角膜内皮、血房水屏障)和动态(泪液稀释、结膜屏障和视网膜-血液屏障)屏障以防止外部物质(包含治疗分子)进入眼中。在过去的二十年中，眼部药物递送的快速发展已经引起了更新的治疗干预，如脂质体、胶束、聚合物纳米颗粒、药物洗脱隐形眼镜和眼部插入物，以改进药物吸收、在靶位点处的药物浓度、药物保留时间和生物相容性。[1]2、最近，脂质体与适体的功能化拓宽了脂质体在靶向药物递送中的用途。[2]适体是短的单链rna或dna寡核苷酸，由于其独特的3维结构，所述寡核苷酸与其靶标特异性结合。已经证明，与其它靶向配体(如抗体)相比，适体具有更低的毒性和免疫原性。[2,3]哌加他尼(pegaptanib)(一种靶向血管内皮生长因子的rna适体)是经fda批准的用于年龄相关性黄斑变性的药物。[4]由于适体在容易合成、化学修饰和脂质缀合方面的优点，已经显示适体功能化脂质体在癌症疗法中具有有前景的靶向药物递送，这实现了药物的更好的生物利用度、保留时间和位点特异性递送。[5]3、环孢菌素a(csa)(一种疏水性十一肽分子)是经fda批准的用于干眼病(ded)的眼部药物。csa充当免疫抑制剂以减少炎症并干扰泪液产生。[6]然而，csa在水溶液中具有低溶解度，这使得其难以安全且有效地递送到眼中。[6,7]目前的基于油的csa滴眼剂的生物利用度低并且需要多次施用。发明水性纳米胶束csa溶液以改进csa向眼中的递送。然而，csa水溶液在眼中的吸收的主要途径是通过结膜和巩膜并且主要递送至后组织。[7]此外，ded的靶位点不包含眼睛的后段。[8]4、仍然非常需要将ded治疗药物(如csa)靶向递送至角膜(ded的疾病位点)，并且增加药物在角膜中的保留时间和增加药物在ded治疗中的生物利用度。技术实现思路1、本文公开了通过使用适体功能化脂质体的新颖位点特异性药物递送工具。本文还公开了用于使用适体功能化脂质体治疗ded的方法。2、根据一个方面，本公开提供了负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分的适体功能化脂质体。3、根据另外的方面，本公开提供了一种用于预防和/或治疗眼病的产品，所述产品包括负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分的适体功能化脂质体以及药学上或生理学上可接受的载体和/或赋形剂。4、根据另外的方面，本公开提供了一种用于预防和/或治疗需要预防和/或治疗的受试者的眼病的方法，所述方法包括向所述受试者的眼施用有效量的负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分的适体功能化脂质体或包括所述适体功能化脂质体的产品。5、根据另外的方面，本公开提供了一种用于靶向药物递送至有需要的受试者的角膜上皮的方法，所述方法包括向所述受试者的眼施用有效量的负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分的适体功能化脂质体或包括所述适体功能化脂质体的产品。6、在一些实施例中，所述适体是粘蛋白靶向适体。在一些实施例中，所述眼病是非癌性疾病，如干眼病。7、根据以下描述和所附权利要求，本申请的其它目的、特征、优点和方面对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解，以下描述、所附权利要求和具体实例虽然指示本申请的优选实施例，但是仅通过说明的方式给出。通过阅读以下内容，在所公开的发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。技术特征：1.一种适体功能化脂质体，其负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分。2.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述脂质体的平均粒径为约10nm至1000nm(如50nm至500nm、60nm至200nm)；和/或3.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述脂质体由选自以下的磷脂制备：磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油、二油酰基三甲基铵丙烷(dotap)、1,2-二硬脂酰氧基-n,n-二甲基-3-氨基丙烷(dsdma)、1,2-二油烯基氧基-n,n二甲基-3-氨基丙烷(dodma)、1,2-二亚油酰氧基-n,n-二甲基-3-氨基丙烷(dlindma)、1,2-二亚麻烯氧基-n,n-二甲基-3-氨基丙烷(dlendma)、dppc、dspc、dopc、十二烷基磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺(dope)和1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dpype)。4.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中适体选自dna、rna或xna；和/或5.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述适体是粘蛋白靶向适体。6.根据权利要求5所述的功能化脂质体，其中所述粘蛋白靶向适体包括seq id no:1的核苷酸序列；和/或7.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述适体与所述脂质体的外表面缀合或插入到所述外表面中；和/或8.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述眼病是非癌性疾病。9.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述活性成分是选自由以下组成的组的一者或多者：用于预防或治疗干眼病(ded)、青光眼、白内障、角膜炎、结膜炎、散瞳病、视神经炎、糖尿病性视网膜病、屈光不正、眼底出血、斜视、夜盲、黄斑变性、翼状胬肉、眼结石、泪囊的活性成分。10.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述用于预防和/或治疗眼病的活性成分是选自由以下组成的组的一者或多者：多肽剂、抗青光眼剂、抗生素、抗菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或其任何组合。11.根据权利要求10所述的功能化脂质体，其中所述多肽剂是环孢霉素a、防御素、干扰素或表皮生长因子；和/或12.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中基于所述脂质体的总重量，所述脂质体中的所述活性成分的负载含量百分比为约0.001wt％至40wt％；和/或13.根据权利要求1所述的功能化脂质体，其中所述活性成分被截留在所述脂质体的双层区域中或被包封在所述脂质体中。14.一种用于预防和/或治疗眼病的产品，所述产品包括负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分的适体功能化脂质体以及药学上或生理学上可接受的载体和/或赋形剂。15.根据权利要求14所述的产品，其中所述产品呈滴眼剂、眼软膏、眼霜、眼凝胶、眼罩、眼用注射液、隐形眼镜的形式。16.根据权利要求14所述的产品，其中所述药学上或生理学上6可接受的载体和/或赋形剂是选自以下的一者或多者：无菌水、缓冲液、分散介质、稳定剂、防腐剂、表面活性剂。17.一种用于预防和/或治疗需要预防和/或治疗的受试者的眼病的方法，所述方法包括向所述受试者的眼施用有效量的负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分的适体功能化脂质体或包括所述适体功能化脂质体的产品。18.一种用于靶向药物递送至有需要的受试者的角膜上皮的方法，所述方法包括向所述受试者的眼施用有效量的负载有用于预防和/或治疗眼病的活性成分的适体功能化脂质体或包括所述适体功能化脂质体的产品。技术总结本文提供了用于递送治疗眼病(如干眼病)的眼部药物的适体功能化脂质体、包括所述适体功能化脂质体的产品以及用于使用所述适体功能化脂质体预防和/或治疗眼病的方法。本申请的所述适体功能化脂质体、所述产品和所述方法可以用于以延长的保留时间和高保护效应有效递送眼部药物。技术研发人员：黃文秀,黄嘉莹,刘珏文,刘毅博受保护的技术使用者：眼视觉研究中心有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15