P2X3受体调节剂在制备治疗难治性慢性咳嗽药物中

本发明属于医药，具体涉及p2x3受体调节剂在制备治疗难治性慢性咳嗽药物中的应用。背景技术：1、难治性慢性咳嗽是指患者尽管采用公认的咳嗽诊疗指南中的方案进行诊断和治疗，其咳嗽症状仍无法治愈的一类咳嗽。长时间的持续性咳嗽会导致睡眠不足、头痛、声音嘶哑、骨折等并发症，以及焦虑、愤怒、说话困难、社交排斥等社会心理并发症，由此可见难治性慢性咳嗽严重影响着人类健康和生活质量。公开资料显示，全球约有5％～10％的成年人患有慢性咳嗽：在美国成年人群中，慢性咳嗽(咳嗽持续超过8周)的发病率大约为10％，其中高达46％的患者无确切的内在病因、常规的对症治疗对这些患者无效；而我国的全国多中心慢性咳嗽病因调查显示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例约为8.4％。据bellushealth企业报告显示，仅在美国治疗难治性慢性咳嗽药物的潜在市场高达数十亿美元。2、在止咳药物方面，目前没有专门针对难治性慢性咳嗽的治疗药物。在咳嗽的治疗方案中，首先是尽可能找到咳嗽的原因而进行特异性对症治疗。非特异性止咳药物右美沙芬可以缓解慢性咳嗽，但由于其中枢阿片受体作用机制具有一定的副作用，并发生过儿童服用致死事件和世界各地青少年高剂量服用替代毒品和致瘾致幻事件(美国和中国都有相关病例的报道)，具有巨大的风险。因此，难治性慢性咳嗽具有患病人群规模庞大、治疗策略匮乏的状态，新的治疗难治性慢性咳嗽药物的开发能满足广大患者临床需求。3、嘌呤能p2x受体是atp门控的非选择性阳离子通道，广泛表达于神经、免疫、呼吸、心血管、骨骼、胃肠道和内分泌等系统；p2x3是p2x家族亚型之一，它以同质三聚体(p2x3)和异质三聚体(p2x2/3)的形式在背根神经节、脊髓和大脑神经元中大量分布。p2x3受体与疼痛密切相关：机体受损伤或发生炎症时，释放的大量atp能够快速激活神经元上p2x3受体，刺激感觉神经末梢产生痛觉。因此，p2x3受体被认为是治疗疼痛的重要靶点，目前已有多个选择性拮抗剂的在开发中。由于难治性慢性咳嗽与神经性痛发病机理和“临床表现”的相似性，p2x3受体被认为与难治性慢性咳嗽有关，这一认识得到了临床研究的支持：p2x3在气道迷走传入神经中的过度表达引发感觉神经元超敏化，进而导致慢性咳嗽，病理条件下呼吸道atp水平升高则加重了这一现象。p2x3受体抑制剂af219的临床结果表明：af219显著降低了难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，成为首个通过概念性验证的治疗难治性慢性咳嗽新靶标药物。p2x3受体也是60多年来唯一通过概念性验证的治疗难治性慢性咳嗽的新靶标。4、临床试验充分证明p2x3受体是治疗难治性慢性咳嗽的有效新靶标，默克公司以12.5亿美元收购的p2x3抑制剂—af219于2022年在日本获批上市，但该化合物存在明确的不良反应。af219能够使患者咳嗽频率降低50％～75％，但与此同时，45mg bid剂量组(每天两次)分别有58.0％和68.6％发生与味觉有关的药物不良事件(aes)；更高剂量，如200～600mg bid将会导致约100％的患者出现不同程度的味觉障碍，这种副作用极大地限制了af219的临床应用。技术实现思路1、发明目的：本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种p2x3受体调节剂在制备治疗难治性慢性咳嗽药物中的应用。本发明提供的p2x3调节剂的特点在于能够避免味觉反应丧失，其在应用中能够治疗难治性慢性咳嗽，且无味觉失调副作用。2、技术方案：本发明的目的通过下述技术方案实现：3、本发明提供了p2x3受体调节剂在制备治疗难治性慢性咳嗽药物中的应用。4、本发明通过对p2x3受体的激活机制研究，利用电生理技术发现了能够特异性调节p2x3激活的特定化合物。这些化合物能够通过抑制p2x3受体的激活而发挥止咳作用。更重要的是，这些化合物没有改变实验动物的味觉敏感性。5、本发明提供的p2x3受体调节剂主要分布于肺部等与咳嗽直接相关的部位，而较少的分布于与味觉相关的舌头部位。6、本发明所述p2x3受体调节剂选自式i化合物中的一种或几种：7、8、化合物1：r1、r2、r7、r8为羟基，r3、r5、r9为氢，r4、r6为磺酸基；9、化合物2：r1、r2、r7、r8为羟基，r3、r5、r6、r9为氢，r4为磺酸基；10、化合物3：r1、r4、r5、r6、r7、r8、r9为氢，r2、r3为羟基；11、化合物4：r3、r4、r5、r9为氢，r1、r2、r6、r7、r8为羟基；12、化合物5：r1、r2、r5、r7为氢，r3、r4、r6、r8、r9为羟基；13、化合物6：r2、r3、r4、r5、r6、r9为氢，r1、r7、r8为羟基。14、化合物1和2根据现有技术制备的(磺酸基苯并-γ-吡喃酮类化合物的新用途，中国专利cn101653437 b，2012)。具体而言，3～10mmol/l的槲皮素，在快速搅拌下加入4～10ml浓硫酸，在室温下反应2～96小时，加入5～10倍量水，终止反应，重结晶后分别得到化合物1和化合物2。15、化合物3-6均为天然黄酮类产物。16、本发明所述p2x3受体调节剂还可以选自以下化合物7-14：17、化合物7-14均为天然黄酮类产物，结构式如下：18、19、20、本发明提供的p2x3受体调节剂在100nmol/l～1mmol/l时，对p2x3受体有不同程度的抑制作用。21、本发明治疗难治性慢性咳嗽药物，所述药物包含上述p2x3受体调节剂和药学上可接受的辅料。22、所述辅料包含增溶剂、乳化剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、防腐剂、抗氧剂中的一种或几种。23、所述增溶剂选自吐温类或聚氧乙烯脂肪醇醚类中的至少一种。24、所述乳化剂选自吐温类、司盘类、果胶、甘油脂肪酸酯类、海藻酸钠、琼脂、明胶或二氧化硅中的至少一种。25、所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。26、所述润滑剂选自硬脂酸钙、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇类或微粉硅胶中的至少一种。27、所述稀释剂选自纤维素类、淀粉类、糖类或无机盐类中的至少一种。28、所述粘合剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精、淀粉浆、聚维酮或乙基纤维素中的至少一种。29、所述润湿剂选自水或乙醇中的至少一种。30、所述防腐剂选自尼泊金酯类、苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类或季铵类化合物中的至少一种。31、所述抗氧剂选自亚硫酸盐、抗坏血酸、亚硫酸氢盐、没食子酸及其脂类中的至少一种。32、所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂、注射剂、输液剂或喷雾剂。33、所述药物的给药途径为口服给药或注射给药。34、所述p2x3受体调节剂在10～30mg/kg剂量下能够减少咳嗽次数。35、所述p2x3受体调节剂在10～30mg/kg剂量下对味觉没有影响。36、有益效果：37、本发明提供的化合物作为p2x3受体调节剂，能够在不影响味觉的情况下降低实验动物的咳嗽频率。咳嗽频率的降低作用与上述化合物对p2x3受体的抑制直接相关。本发明提供的化合物更多的分布于肺部等与咳嗽直接相关的部位，而较少的分布于与味觉相关的舌头部位。这种分布的差异性有利于上述化合物更好的作用于呼吸系统相关部位的p2x3，发挥止咳作用，并且对味觉产生更小的影响。因此，本发明提供的p2x3受体调节剂能够治疗难治性慢性咳嗽，且无味觉失调副作用。