缝隙连接调节剂及其用于治疗年龄相关性黄斑变

本发明涉及缝隙连接依赖性细胞调节剂(gap junction-dependent cellularmodulator)及其治疗或预防年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，amd)的用途。本发明还涉及适于将缝隙连接依赖性细胞调节剂递送至眼的药物组合物。背景技术：1、年龄相关性黄斑变性(amd)是老年人中视力损失的最重要的原因之一。amd是中央视网膜的进行性和退行性病症，其在具有受损黄斑的患者中导致视敏度损失以及甚至失明。鉴于年龄是amd的主要风险因素，因此该疾病的患病率和严重程度可随着人预期寿命增加而提高，例如在发达国家中(bandello et al.,2017)。2、amd是具有多因素发病机制的中央视网膜的病症，并且可被分类为干性amd(dryamd，d-amd；也称为非新生血管性amd)或新生血管性amd(neovascular amd，n-amd；也称为湿性amd)，这取决于脉络膜新生血管形成(choroidal neovascularization，cnv)的存在，所述脉络膜新生血管形成为n-amd的标志以及相对于非新生血管性干性amd的区别特征。临床上，amd通常以两种形式存在：非渗出性的“干性”形式(即d-amd)和渗出性的、新生血管性的“湿性”(即湿性amd)形式。超过80％的amd患者存在d-amd，也被称为萎缩性amd，并且其特征在于视网膜中的黄斑变薄、玻璃疣沉积物和早期渗漏。干性amd的晚期形式(称为地图样萎缩(geographic atrophy，ga))，存在视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，rpe)和光感受器的大量损失，并且严重期的该疾病可在高至20％的患者中导致不可逆的失明。目前，针对d-amd没有有效的治疗，并且一旦rpe或光感受器遭受持续的实质性损伤或死亡(died-off)，尤其是在疾病的晚期，则恢复它们是非常困难的(bandello et al.,2017)。3、d-amd患者的亚群(10％至20％)通常由于视网膜中的异常血管生长而在疾病过程中的较晚期发生湿性amd。针对湿性amd的主要的眼注射治疗是与用于治疗患有糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，dme)的糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，dr)患者的市场治疗相同的市场治疗(例如和)。可表征增殖性dr和湿性amd二者的异常新生血管形成与损伤视网膜和黄斑导致衰弱性视力损失的血管渗漏和水肿的显著增加相关。如在患有增殖性dr和dme的患者中，已表明主要的抗vegf注射治疗和有效降低该病理性血管生成并改善视敏度，其中在仅约40％的患者中观察到了最佳治疗响应。另外，这些治疗需要数年的繁重注射，而且响应的持久性有限。因此，对于对患有湿性和干性amd二者的患者更有效的治疗存在大量未满足的需求，该治疗可在疾病进展以及永久性和衰弱性视力损失发生之前的较早和较不严重的疾病阶段有效治疗这些疾病。4、没有明显的功能性或视力损失的临床病症(例如早期和/或中期的amd)的特征在于黄斑区域中视网膜色素上皮(rpe)功能障碍或改变和/或玻璃疣的沉积。在晚期，该疾病可进展到地图样萎缩(ga)或新生血管性amd(n-amd)。继发于d-amd的地图样萎缩(ga)发生在当rpe开始在黄斑区域中变性时，导致由于眼中光感受器的显著损失而引起的视杆和视锥光感受器(photoreceptor，pr)细胞死亡以及最终的中央视力损失和失明(naylor etal.,2020)。5、发病机制6、amd背后确切的病理生理学机制还有待确定。然而，很明显amd是多因素病理状况，其中遗传和环境的风险因素发挥至关重要的作用(bandello et al.,2017)。7、已鉴定到显示在d-amd的发病机制中发挥重要作用的数种途径，包括氧化应激、脂褐素的沉积、慢性炎症和脉络膜血流不足。这些途径代表用于新的治疗的可能的靶标(bandello et al.,2017)。8、例如，血视网膜屏障(blood retina barrier，brb)是建立和维持用于最佳视网膜功能的合适环境的基础(naylor et al.,2020)。brb包含内血视网膜屏障(inner bloodretina barrier，ibrb)和外血视网膜屏障(outer blood retina barrier，obrb)。ibrb由视网膜内皮细胞和周细胞构成，其通过内皮细胞与周细胞之间的特化蛋白质复合物来形成高度调节的细胞-细胞偶联以维持屏障功能。obrb由视网膜色素上皮(rpe)细胞构成，其通过rpe之间的特化蛋白质复合物来形成高度调节的细胞-细胞偶联以维持屏障功能。定位于视网膜内皮细胞、周细胞和上皮细胞的质膜的这些特化蛋白质复合物包括缝隙连接、紧密连接(tight junction，tj)和黏着连接。9、rpe是obrb的关键稳态组分，并将脉络膜的布鲁赫膜(bruch’smembrane)与神经视网膜的光感受器层分开。形成rpe单层的上皮细胞是有色素、高度极化的上皮细胞，其中它们的顶端表面面向光感受器并且基底表面与布鲁赫膜连接。这些上皮细胞在肌动蛋白依赖性细胞-细胞连接(特别是tj)的帮助下紧密排列。obrb起到调节和过滤溶质和营养物从脉络膜至视网膜下空间的分子运动的作用，并且对维持视网膜稳态至关重要。形成obrb的rpe细胞的紧密单层在视网膜的发育和维持中发挥重要作用，包括生长因子的分泌、限制大分子和毒性分子从血流进入视网膜中、调节营养物和流体进出视网膜的转运以及维持光感受器的生物源健康(biogeneric health)。rpe完整性的损失和obrb的功能障碍与数种眼部疾病包括amd、dr和dme相关。这些屏障的任一者的损害均可导致视网膜内流体、血传性蛋白(blood-borne protein)和其他潜在毒性溶质积累(naylor et al.,2020)。10、rpe可被分为顶端侧和基底侧。顶端表面与光感受器外段(photoreceptor outersegment，pos)直接接触，并且基底侧在其与脉络膜的高度渗透性和高度灌注的脉络膜毛细血管的相互作用中充当屏障(naylor et al.,2020)。rpe表现出三种胞间连接：tj、黏着连接和缝隙连接。tj形成调节rpe中溶质和营养物的细胞旁扩散的门或屏障。黏着连接提供相邻rpe细胞之间的强机械连接。缝隙连接允许细胞间通讯并通过与tj联合来支持rpe细胞之间和rpe单层内的细胞-细胞偶联(obert et al.,2017)。11、tj连接相邻rpe细胞阻断了血浆组分和毒性分子移动到视网膜中并允许流体和溶质跨越渗透梯度从脉络膜脉管系统至外视网膜的受控流动。在身体中，视网膜的每重量的任意组织的耗氧量最高，并且brb(外和内二者)在提供不同的和受调节的营养物源以促进该高代谢率中是必不可少的。ibrb和obrb二者的tj均为复杂的动态结构，并且在这些屏障的环境中，这些tj的完整性对于视力至关重要。12、具体地，obrb通过支持基本功能允许光感受器(pr)的存活，所述基本功能包括过滤和转运营养物以及光感受器外段(pos)吞噬作用。rpe的另一些重要功能包括吸收离焦(out-of-focus)和散射光、视网膜黏附、以及维生素a转运和加工、以及全反式视网膜再异构化(re-isomerisation)为11-顺式视网膜，这对于视觉循环至关重要(naylor et al.,2020)。因此，rpe对于视觉功能是必不可少的——这些功能中任一者的失效均可导致视网膜的变性、视觉功能的损失、以及最终失明。13、tj协同缝隙连接和黏着连接允许ibrb和obrb二者中的细胞旁屏障功能具有高度的选择性。tj是跨膜蛋白和外周胞质蛋白的独特组件。跨膜蛋白包括密封蛋白、闭合蛋白、marvel(用于囊泡运输和膜连接的mal和相关蛋白)家族和连接黏附分子(junctionaladhesion molecule，jam)，它们跨越质膜。外周胞质蛋白例如闭锁小带蛋白-1(zonulaoccluden-1，zo-1)、闭锁小带蛋白-2(zo-2)和闭锁小带蛋白-3(zo-3)将这些跨膜蛋白与缝隙连接和黏着连接一起锚定至细胞骨架，并且在tj的初始形成和不同组织中是至关重要的(naylor et al.,2020)。14、对于胞间通讯至关重要并且有助于细胞-细胞偶联的缝隙连接的连接蛋白(connexin)亚基是四跨膜蛋白。已在人基因组中鉴定出了二十一种连接蛋白同种型，每种均具有不同的空间和时间表达模式(obert et al.,2017)。六个连接蛋白组装成一个连接子(connexon)(半通道)，而来自相邻细胞的两个连接子对接以形成缝隙连接通道——缝隙连接本身是这样的通道的聚集体。不同连接蛋白的多种异源构型可组装成连接子半通道，产生具有不同通讯特性的缝隙连接。例如，tj包含至少40种蛋白质，其中的一些是跨膜和中间胞间黏附；并且另一些是将连接组分与细胞骨架连接的胞间支架蛋白。黏着连接具有作为钙黏着蛋白受体的黏附元件，所述钙黏着蛋白受体通过嗜同种相互作用来桥接相邻细胞膜之间的缝隙，而联蛋白作为将机械连接系链至细胞骨架的主要的支架蛋白(obert etal.,2017)。15、zo-1是对于所有三种连接类型通用的支架蛋白，其将连接大分子复合物锚定至胞质肌动蛋白。zo-1属于膜相关鸟苷酸激酶样蛋白(membrane-associated guanylatekinase-like protein，maguk)家族，并在c端包含三种pdz结构域：sh3结构域、guk结构域和富含脯氨酸的结构域(obert et al.,2017)。连接蛋白43(connexin 43，cx43)与zo-1的pdz2结构域的结合调节缝隙连接通道聚集体的尺寸和稳定性。zo-1控制cx43的细胞分布，提供了用于在围结合斑(perinexus)处的缝隙连接通讯与非连接(半通道)通讯之间动态转换的控制点，所述围结合斑为在缝隙连接通道聚集体的外周的特化膜结构域。功能性上皮单层中的zo-1破坏导致屏障功能的损失以及顶端肌动蛋白和肌球蛋白的重组织(obert etal.,2017)。16、cx43是负责视网膜内皮细胞、周细胞和上皮细胞中缝隙连接的形成的主要连接蛋白，其通过允许小分子通行来调节细胞之间的通讯，以用于稳态过程例如生长、修复和存活。六个连接蛋白单体形成半通道(hemichannel，hc)，所述半通道在正常条件下未对接而关闭，当来自相邻细胞的两个hc的对接导致缝隙连接形成时，所述半通道在生理条件期间开启以允许细胞内容物的交换(coutinho et al.,2020)。然而，在病理状况期间，正常关闭、未对接的hc受到刺激而向胞外环境开启，最终导致细胞死亡。在开启的cx43 hc状态期间，突然的组织再灌注显著提高了细胞死亡和组织损伤，因为细胞不能够应对快速的离子流入。17、缺氧通常与促炎细胞因子的产生以及蛋白质例如血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，vegf)、连接蛋白43(cx43)和黏结蛋白聚糖-4的过表达相关(coutinho et al.,2020)。rpe将cx43表达为最丰富表达的连接蛋白(obert et al.,2017)。此外，已知vegf破坏zo-1组织，导致紧密连接分解和单层渗透性提高。另外，使用内皮细胞进行的体外研究表明vegf介导的缝隙连接通讯的破坏与cx43磷酸化的变化相关(coutinho et al.,2020)。18、例如，在新生血管性amd(n-amd)中，不良形成的血管不受调节的生长被称为脉络膜新生血管形成(cnv)，导致视网膜内出血，以致组织缺血(coutinho et al.,2020)。为补偿血/氧供应的破坏，视网膜色素上皮(rpe)过表达vegf，其有助于血管脉络膜与神经视网膜之间的血-视网膜屏障(brb)(coutinho et al.,2020)。该vegf过表达延续了渗漏血管的形成，其将更多炎性因子引入至环境并且由于缺氧导致rpe屏障功能障碍和细胞死亡，最终允许血管生长到视网膜中并导致视力损失。19、在衰老的眼中，胞外物质沉积在布鲁赫膜中，并且因此，布鲁赫膜的厚度增加且渗透性降低(naylor et al.,2020)。衰老导致氧化损伤的累积和保护机制的伴随性降低。已表明rpe中脂褐素的累积充当起点(naylor etal.,2020)。氧化损伤被认为是年龄相关性退行性疾病(例如amd)的初始诱因(naylor et al.,2020)。在患有amd的患者中rpe对应激的适应性响应变得失调，并且保护性和毒性因子失衡的日益提高促使了黄斑损伤和视网膜病变的发生(naylor et al.,2020)。rpe吸收光能的能力降低，这被认为是导致amd的事件的级联中的重要因素(naylor et al.,2020)。20、外血视网膜屏障(obrb)的完整性防止脉络膜血管入侵视网膜以及防止d-amd变成湿性amd。该rpe-rpe连接的损失可诱导vegf过表达(naylor et al.,2020)。年龄相关性rpe变性、泪、玻璃疣形成或凋亡也可导致rpe-rpe连接的损失。21、诊断和治疗22、对于诊断工具，存在许多可用的临床检查以监测d-amd患者的视网膜、rpe和脉络膜的形态变化。例如，眼底自发荧光和光学相干断层扫描(optical coherencetomography，oct)被认为是诊断和随访d-amd改变(包括监测萎缩区域进展)的最有用的工具。另一个实例是oct-血管造影，其为新的成像工具，可增加受d-amd影响的患者的另外的信息。oct还可用于诊断和监测如在湿性amd中观察到的黄斑水肿(bandello et al.,2017)。23、最近，已经引入了玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(抗vegf)药物的临床方案(clinic)，并且已经开发了靶向血管成熟和重塑的新的治疗，这彻底改变了该疾病的自然史。这些阻断vegf的玻璃体内药剂彻底改变了患有湿性amd的患者的护理，降低了生长和来自cnv病变的渗漏，并防止了中度和重度的视力损失(naylor et al.,2020)。24、然而，目前针对地图样萎缩(ga)(d-amd的晚期形式)没有经批准的治疗，因为没有可恢复视网膜色素上皮(rpe)或光感受器的损伤的治疗。出于该原因，目前d-amd的治疗方法仅可能防止和/或减缓现有萎缩的进展(bandello et al.,2017)。25、已经表明cx43半通道(hc)阻断剂在多种动物模型中防止血管渗漏、支持渗漏血管的修复并促进组织修复(coutinho et al.,2020)。在慢性缺氧或炎性条件下，cx43 hc被称为“病理孔(pathologic pore)”，因为其负责通过nod样受体家族含热蛋白结构域3(nod-like receptor family pyrin domain containing 3，nlrp3)炎症小体复合物来激活炎性级联，导致炎性细胞因子的产生，并从而维持炎性环境(coutinho et al.,2020)。已经表明使用cx43模拟肽(例如gap27和pepide5)在损伤期间对开启cx43 hc进行阻断在心脏损伤、脊髓损伤和眼模型中促进了细胞存活和组织修复。然而，关于这些肽的一个问题是它们对cx43的胞外基序的作用，当以高浓度和/或长暴露期使用时，可能影响细胞存活所需的缝隙连接功能(coutinho et al.,2020)。26、gap19是来源于cx43的第二胞质环的hc阻断剂，其不干扰缝隙连接功能。然而，它需要进入细胞以便与cx43的胞质尾的相应序列结合(coutinho et al.,2020)。由于其细胞穿透性差，先前已使用过高浓度，但效力有限。因此，已经探索了细胞穿透肽(cell-penetrating peptide，cpp)以改善载物分子跨细胞膜的转运。例如，xentry是来源于乙型肝炎病毒的x蛋白的cpp，已经表明其通过与细胞表面表达的黏结蛋白聚糖-4结合，通过内吞机制改善一系列分子向细胞中的转运(coutinho et al.,2020)。由于黏结蛋白聚糖-4不在循环单核细胞和红细胞上表达，因此如果全身递送的话，则可防止循环螯合(sequestration)，同时提高黏结蛋白聚糖-4过表达细胞对其的摄取。coutinho et al.发现xentry与gap19(xg19)的缀合可提高gap19的细胞摄取以在低肽浓度下在缺氧细胞中阻断cx43 hc介导的损伤(coutinho et al.,2020)。27、obert et al.(2017)假设靶向zo-1信号传导将通过使缝隙连接和/或tj稳定来维持brb完整性并降低rpe病理生理。他们开发了基于连接蛋白43的肽模拟物——α连接蛋白羧基端1(alpha connexin carboxy-terminal1，αct1)以竞争性阻断zo-1的pdz2结构域处的相互作用，从而抑制与该结构域选择性结合的配体。αct1模拟cx43 cooh端pdz结合结构域，其不同于被认为导致cx43通道活性降低或靶向cx43微管结合结构域而降低半通道活性的数种其他cx43模拟物。αct1被认为通过使缝隙连接和/或tj稳定来维持brb完整性和降低rpe病理生理。在一些实验中，使用触发脉络膜新生血管形成(cnv)的激光-光凝固术或导致形态损伤的强光暴露，来在小鼠中产生rpe-细胞屏障功能障碍。αct1处理减少了cnv发生和流体渗漏，如通过光学相干断层扫描所确定的，并且损伤与周围rpe细胞的细胞完整性的破坏相关。通过滴眼剂(eyedrop)用αct1进行预处理预防了光损伤，所述光损伤通常显著破坏rpe细胞形态。使用rpe和马丁-达比犬肾(madin-darby canine kidney，mdck)单层进行的体外实验表明αct1独立于其对cx43的作用而使紧密连接稳定。综上所述，αct1对胞间连接的稳定在amd样病理状况的模型中有效改善了rpe功能障碍。obert et al.总结了αct1介导的对紧密连接的稳定可用作用于湿性和d-amd二者的新的治疗。28、king et al.(2021)还提供了不同cx43靶向分子的综述并提及danegaptide。然而，本文中公开的另一些肽在amd中在应激条件下不能同时地有效阻断半通道并使通过缝隙连接的细胞-细胞偶联稳定。29、因此，本领域需要针对年龄相关性黄斑变性(amd)，并且尤其是干性amd(d-amd)，特别是在其进展到晚期地图样萎缩(ga)或湿性amd或新生血管性amd(n-amd)之前的另外的治疗。技术实现思路1、大体上，本发明涉及化合物，即缝隙连接依赖性细胞调节剂，例如缝隙连接胞间通讯(gap junction intercellular communication，gjic)调节剂和细胞-细胞偶联调节剂，其用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，通常在人患者中进行。amd可以是干性amd(d-amd)、晚期ga、湿性amd或新生血管性amd(n-amd)。在一些优选方面中，本发明特别涉及治疗或预防干性amd(d-amd)，特别是就在病症恶化至患者发生湿性amd或晚期ga的地步之前。2、尽管已在多种组织中广泛研究缝隙连接胞间通讯(gjic)的作用，但本发明涉及其参与患有amd的患者中的细胞-细胞偶联的结构完整性以及外brb的功能障碍，包括rpe的屏障完整性。缝隙连接通道允许离子、营养物和其他信号传导分子(至多1kda)在相邻细胞之间通行。重要的是，连接蛋白43(cx43)介导的gjic在调节视网膜中的细胞生长、血管紧密性、屏障完整性和细胞死亡中发挥关键作用，并因此是维持视网膜代谢和血管稳态的不可或缺的因素。cx43在视网膜中丰富地表达，这表明有大量的缝隙连接依赖性偶联，尤其是在ibrb和obrb结构二者中。然而，在氧化应激、缺血性应激、缺氧、高葡萄糖和糖尿病条件下，cx43依赖性细胞-细胞偶联下调并且功能受损，从而损害视网膜血管细胞和rpe中的缝隙连接活性。此外，氧化应激、缺血性应激、缺氧、高葡萄糖和糖尿病诱导的cx43下调以及降低的gjic活性在以下中发挥关键作用：糖尿病小鼠、大鼠和人的视网膜中的提高的rpe和血管细胞死亡，表现出非细胞毛细管和周细胞损失的数目显著提高。3、此外，已知血管包括存在于眼中的血管由两种相互作用的细胞类型构成(song etal.,2005)。因此，内皮细胞形成血管壁的内衬，而周细胞围绕在血管的表面，支持并维持血管结构和屏障完整性，并帮助抑制从血管渗漏。因此周细胞在功能上很重要，因为当血管失去周细胞时，它们会出血并过度扩张(hyperdilate)，导致病症例如血管渗漏和水肿，随着流体渗漏增加超出rpe的再吸收能力，这导致视力的损失和最终的失明。除了缝隙连接调节剂对视网膜内皮细胞和rpe的作用之外，本技术表明rpe的屏障完整性可保护其不受氧化应激和高葡萄糖应激，并且通过施用缝隙连接调节剂可显著改善大鼠糖尿病性视网膜病变模型中的外视网膜厚度膨胀。4、此外，维持结构上细胞-细胞偶联和半通道关闭的组合提供了本文中所述化合物的独特和改善的优点，所述化合物例如danegaptide，其超越了先前公开的主要靶向半通道关闭的分子的治疗益处(例如peptide5和tonabersat)。5、不希望受理论的束缚，本发明人在amd和dme的brb模型中观察到了表明本文中所述化合物(例如danegaptide)的作用的moa(mode-of-action，作用方式)主要是由于该化合物在存在高葡萄糖、活性氧物质(reactive oxygen species，ros)和代谢/生物能(即氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，oxpos)、三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，tca)和糖酵解)以及其他细胞应激物的情况下对缝隙连接(与tj协同)依赖性细胞-细胞偶联的治疗/保护作用。本文中所述化合物还可防止可导致细胞损失和细胞-细胞解偶联的amd中缝隙连接半通道的病理性开启。认为当某些组织中的胞间协调至关重要时(例如心脏的心肌细胞)，该moa除了与小离子(例如ca2+)和其他小分子的经典缝隙连接胞间通讯(gjic)信号传导作用之外，还对维持brb完整性具有另外的和重要的结构上的作用。该moa处于主要抗vegf治疗的上游，并在dr、dme和amd的核心病理状况中发挥作用。因此，本文中所述的化合物例如danegaptide可用于预防这样的疾病的发生，以及可用于这样的疾病一旦发生时就进行的治疗。6、本文中所述的化合物是缝隙连接调节剂。本文中所述的danegaptide是化合物(2s,4r)-1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羧酸(butera et al.,2009)。7、因此，在第一个方面中，本发明提供了式(i)化合物：8、9、或者其可药用盐或水合物，10、所述式(i)化合物或者其可药用盐或水合物用于在人对象中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的化合物；或其可药用盐。11、优选地，所述化合物是(2s,4r)-1-(2-氨基乙酰基)-4-苯甲酰基氨基-吡咯烷-2-羧酸；或者其可药用盐或水合物。12、在一些实施方案中，所述化合物或者其可药用盐或水合物局部施用于眼。在一些实施方案中，所述化合物或者其可药用盐或水合物通过在眼中玻璃体内注射而局部施用。13、在一些实施方案中，所述化合物或者其可药用盐或水合物全身施用。在一些实施方案中，所述化合物或者其可药用盐或水合物通过经口、皮下、经皮或静脉内施用而全身施用。优选地，所述化合物或者其可药用盐或水合物通过经口施用而全身施用。14、在一些实施方案中，所述方法用于在人对象中预防amd。在一些实施方案中，所述方法用于在人对象中防止amd的进展。15、优选地，所述化合物用于在人对象中防止干性amd进展到湿性amd的方法。优选地，所述方法用于在人对象中防止中期干性amd进展到晚期形式的干性amd。优选地，所述amd的特征在于为早期干性amd。优选地，所述amd的特征在于为中期干性amd。优选地，所述amd的特征在于为晚期干性amd。优选地，晚期干性amd是地图样萎缩(ga)。这些实施方案是有利的，因为针对干性amd没有已知的治疗。16、在一些实施方案中，所述amd的特征在于为湿性、新生血管性或晚期血管生成性amd。在一些实施方案中，所述方法用于在人对象中防止脉络膜新生血管形成的发生。17、在一些实施方案中，该患者患有合并症(comorbidity)。例如，在一些实施方案中，该患者具有慢性高血糖水平，包括进行血糖控制的患者。在一些实施方案中，该患者还患有1型糖尿病或2型糖尿病。18、在一些实施方案中，该患者还患有高血压或慢性高血压，包括进行正常血压控制的患者。在一些实施方案中，该患者通过高血压治疗、血糖控制或降低胆固醇来进行正常血压控制。在一些实施方案中，该患者患有高胆固醇。19、在一些实施方案中，该患者还患有糖尿病性视网膜病变或糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方案中，该患者患有视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，rvo)眼病。在一些实施方案中，该患者患有伴有或不伴有病理性眼内压的青光眼病。在一些实施方案中，该患者患有葡萄膜炎或其他形式的炎性眼病。20、在一些实施方案中，该患者在眼中具有或曾具有玻璃疣沉积物或蛋白质渗出物。21、在一些实施方案中，所述化合物抑制rpe(视网膜色素上皮)或外血视网膜屏障(obrb)的功能障碍，包括rpe细胞之间屏障完整性的损失和rpe细胞的损失。在一些实施方案中，所述化合物抑制眼中视网膜或脉络膜层的应激诱导的功能障碍。在一些实施方案中，所述化合物抑制眼中例如视网膜中光感受器的损失。在一些实施方案中，所述化合物抑制视网膜中的血管渗漏，包括导致黄斑水肿的血管渗漏。在一些实施方案中，所述化合物改善经由视网膜色素上皮从视网膜组织的流体排出。在一些实施方案中，所述化合物抑制视网膜内皮细胞、脉络膜内皮细胞、周细胞或上皮细胞的死亡或损失。22、在一些实施方案中，所述化合物抑制病理性半通道开启和/或atp释放，例如连接蛋白43介导的开启和/或atp释放。半通道开启和atp释放(或其他这样的小的、<1kda的信号传导分子)的病理作用可以是自分泌和旁分泌二者。23、在一些实施方案中，所施用的化合物或者其可药用盐、水合物或制剂例如经口、全身和持续释放的化合物制剂，在眼的微环境中的浓度达到约50nm至约150nm，例如约100nm。24、在一些实施方案中，所述化合物每日一次或两次施用于患者。在一些实施方案中，所述化合物多至每日四次施用于患者。25、在另一个方面中，本发明提供了适于将化合物递送至眼的药物组合物。26、本文中所述的化合物可在年龄相关性黄斑变性(amd)期间使得细胞能够保护它们自己。不希望受任何特定理论的束缚，本发明人推测所述化合物可对细胞具有稳定作用，降低线粒体发生渗漏的趋势以及/或者降低细胞形成渗漏的外细胞膜的趋势以及/或者改善细胞的胞间和/或结构偶联。所述化合物可导致细胞之间更好的偶联，使得细胞能够共享可用的能量(atp)并能够进行胞间信号传导，包括钙信号传导。所述化合物还可引起减少的病理性应激诱导的atp渗漏到胞外区室中而导致炎症。所述化合物还可在功能上改善ibrb和obrb的屏障完整性和/或改善rpe的流体吸收能力。27、在另一个方面中，本发明提供了式(i)化合物：28、29、或者其可药用盐或水合物，30、用于制备用于在人对象中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的药物的用途，所述方法包括向对象施用治疗有效量的化合物，或者其可药用盐或水合物。31、在另一个方面中，本发明提供了在人对象中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(amd)的方法，所述方法包括向人对象施用治疗有效量的化合物或者其可药用盐或水合物，32、其中所述化合物是式(i)化合物：33、34、或者其可药用盐或水合物。35、在另一个方面中，本发明提供了包含如本文中所述化合物的药物组合物，其用于本文中所述的方法中，该药物组合物包含所述化合物和可药用赋形剂。优选地，所述化合物用于通过全身施用、经口施用、皮下施用、经皮施用、鼻喷雾剂、滴眼剂、或滴眼剂制剂中的接触镜，通过接触镜、通过鼻喷雾剂或通过注射(例如玻璃体内注射)来施用。36、现在将参考附图以实例而非限制的方式描述本发明的实施方案。然而，鉴于本公开内容，本发明的多个另外的方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是明显的。37、本文中使用的“和/或”应被视为具体公开了两个指定特征或组分中的每一者，两者兼具或者单独具有。例如，“a和/或b”应被视为具体公开了(i)a、(ii)b、以及(iii)a和b中的每一者，就像每一者在本文中单独列出一样。38、除非上下文中另有指示，否则对上述特征的描述和限定不限于本发明的任何特定方面或实施方案，并且等同地适用于所描述的所有方面和实施方案。