一种蟛蜞菊内酯类似物作为新型拓扑异构酶I毒剂

发明领域本发明属药理学领域，涉及一种蟛蜞菊内酯类似物作为新结构的拓扑异构酶i毒剂在制备抗肿瘤药物中的用途。背景技术：0、发明背景1、拓扑异构酶i(top1)在dna的复制、转录、重组和修复等所有关键的过程中发挥重要调节作用，其主要功能是通过释放dna超螺旋，以及通过断裂和重新连接双链dna来改变dna拓扑结构。研究表明，在肿瘤细胞中top1含量远高于正常细胞，因此，抑制肿瘤细胞中top1的活性已成为抗癌治疗的重要药物靶点。喜树碱是当前top1抑制剂开发最成功的一类药物，通过结构优化后，其水溶性衍生物已成功上市，例如拓扑替康、伊立替康和贝洛替康。尽管喜树碱类抗癌药物取得很大了成功，但在临床上仍存在生理条件下不稳定、体内易被代谢、水溶性差和肝毒性强等缺陷。因此，开发喜树碱以外的新型top1抑制剂也引起了广大药物学家的兴趣。2、天然产物是药物发现的重要来源，研究表明临床上超过80％的药物是天然产物或者是天然产物的衍生物。蟛蜞菊内酯首先是从菊科植物鳢肠eclipta prostratal.中提取得到的天然产物，逐渐被发现具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、保护神经等药理活性。但蟛蜞菊内酯的结构复杂，提取效率低，合成难等因素限制了其在药物研究中的有效开发。本发明基于蟛蜞菊内酯结构简化后的衍生物，通过活性筛选，发现了活性优秀、结构全新的top1抑制剂，并表现出优秀的体外抗肿瘤活性。技术实现思路1、本发明的目的在于提供蟛蜞菊内酯衍生物i-iv作为拓扑异构酶i抑制剂，在抑制肿瘤生长中的应用。top1抑制实验表明，蟛蜞菊内酯衍生物i-iv对拓朴异构酶i有优秀的抑制作用，化合物iii的活性接近喜树碱，是一类top1毒剂；体外药理实验表明，蟛蜞菊内酯衍生物i-iv对a549、mda-mb-231和a2780肿瘤细胞有体外抗增值活性，化合物iii的活性最好，ic50分别达5.64±0.19，5.12±0.28和7.67±0.52μm。2、3、本发明的有益之处在于：蟛蜞菊内酯衍生物i-iv是一类结构全新的top1抑制剂，并表现出优秀的抗肿瘤细胞增殖活性，有望为一类抗肿瘤新药开发探索新道路。技术特征：1.一种蟛蜞菊内酯类似物作为新型拓扑异构酶i毒剂的用途，其特征在于：技术总结本发明公开了一种蟛蜞菊内酯衍生物I‑IV或其药学上可接受的盐在拓扑异构酶I抑制剂和治疗肿瘤中的应用。蟛蜞菊内酯衍生物I‑IV对拓朴异构酶I有优秀的抑制作用，化合物III的活性接近喜树碱，是一类Top1毒剂；蟛蜞菊内酯衍生物I‑IV具有很强的抗肿瘤活性，有效抑制肿瘤细胞的增值。技术研发人员：计苏慧,蔡云瑞,陈玥汐受保护的技术使用者：温州医科大学附属口腔医院技术研发日：技术公布日：2024/8/15