一种免疫抑制分子及其在抑制T细胞活化中的应用

本发明属于生物医药，具体地，涉及一种免疫抑制分子及其在抑制t细胞活化中的应用，更具体地，所述免疫抑制分子为svasn。背景技术：1、肿瘤是目前最致命的疾病之一。在过去的十年里，免疫疗法在肿瘤治疗领域掀起了一场全新革命，也给肿瘤患者带来了新的希望。免疫检查点抑制剂(immune checkpointinhibitors，icis)疗法是目前最受关注的肿瘤免疫疗法之一，已被批准为多种肿瘤治疗的一线用药。然而，单一的icis疗法具有疗效有限、易耐药等缺陷。因此，开发联合治疗策略以提高icis疗效，成为抗肿瘤领域的研究热点。人vasn蛋白属于典型的ⅰ型跨膜糖蛋白，全长673个氨基酸，生物信息学预测相对分子量约72kd，其胞外结构域可以经去整合素-金属蛋白酶17(adisintegrin and metalloprotease 17，adam17)剪切、脱落，成为可溶性vasn(soluble vasn，svasn)。vasn于2004年作为tgf-β结合蛋白被首次发现并报道，其主要表达于主动脉和富含血管的胎盘及肾脏，可以通过参与tgf-β通路，在血管损伤修复过程中调控主动脉的损伤应答。vasn在乳腺癌细胞、胶质细胞瘤、肝癌细胞中高表达。2、本发明通过体外添加外源性svasn处理活化的人t细胞(jurkat)，发现t细胞活化受抑制，表现为il-2表达的减少以及细胞表面cd26表达的降低(cd26是t细胞激活的标志物)，且呈svasn剂量依赖式变化，利用cd71封闭肽封闭细胞表面cd71后，svasn对t细胞的活化抑制作用减弱。梯度敲降vasn高表达细胞u118(人脑胶质瘤细胞)中的vasn基因和tgfβ1基因，再与t细胞共培养，检测il-2分泌情况发现，il-2的分泌受梯度变化的肿瘤细胞的vasn影响呈现梯度变化，而与tgfβ1的变化无关，提示jurkat细胞的免疫抑制效果是由肿瘤细胞中vasn的变化引起的而非tgfβ1。利用vasn高表达肝癌细胞hepg2，检测其培养上清发现svasn含量较高，利用adam17(可将膜型vasn切割形成svasn释放到胞浆)抑制剂(bb94或tapi)处理hepg2细胞，取细胞培养上清或者直接与t细胞共培养检测il-2分泌情况，结果显示adam17被抑制，vasn切割减少，即svasn减少，免疫抑制的效果减弱，il-2增加。利用不同浓缩倍数的hepg2细胞培养上清与jurkat细胞共培养检测il-2的表达，结果显示不同浓缩倍数的hepg2培养上清对t细胞活化抑制的程度不同，浓缩倍数越多(svasn浓度越高)，活化抑制效果越明显，il-2降低越多。多种肿瘤细胞(肝癌细胞hepg2、胶质瘤细胞u251、结直肠癌细胞hct116、人子宫内膜癌细胞ishikaw)敲降或过表达vasn后与t细胞共培养，检测t细胞分泌il-2的变化，结果显示在不同肿瘤细胞中，敲低vasn引起jurkat细胞的活化增加；过表达vasn引起jurkat细胞的活化抑制。3、肿瘤细胞或上皮细胞过表达vasn后与jurkat细胞，分别检测饲养层细胞(肿瘤细胞或上皮细胞)和t细胞的vasn变化，在未经活化的t细胞中，过表达饲养层细胞中的vasn对于t细胞内的vasn水平并无明显改变；而在活化的t细胞中，过表达饲养层细胞中的vasn，t细胞中vasn表达量明显升高，说明vasn对t细胞的抑制作用是通过进入t细胞后调节的。通过体外添加外源性svasn处理活化的t细胞检测mtor的变化情况，随着svasn浓度的升高，mtor(总量)不变，磷酸化mtor(p-mtor)逐渐降低，说明svasn对活化的t细胞的抑制作用是通过影响磷酸化的mtor实现的。综合以上，本发明申请的发明人提出vasn(svasn)可以作为一种新的免疫抑制分子，并提出其与cd71在免疫疗法联合治疗策略中的潜在应用。技术实现思路1、本发明的目的在于提供一种免疫抑制分子svasn及其在抑制t细胞活化中的应用，本发明首次发现所述svasn能够有效抑制t细胞的活化，为开发抑制免疫应答亢进和抗肿瘤的药物提供了新的思路和策略，临床应用前景广阔。2、本发明的上述发明目的通过以下技术方案得以实现：3、本发明的第一方面提供了svasn在抑制t细胞活化中的应用。4、进一步，所述svasn的氨基酸序列如seq id no:1所示；5、优选地，所述svasn通过抑制mtor信号通路抑制t细胞的活化；6、优选地，所述svasn发挥抑制t细胞活化作用的功能受体包括cd71；7、更优选地，所述svasn包括外源表达的svasn、肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn。8、在本发明中，所述svasn是指肿瘤细胞分泌的可溶性vasn(soluble vasn，svasn)，其对应的氨基酸序列如seq id no:1所示，本发明首次通过实验验证发现所述svasn能够用作有效抑制t细胞活化的免疫抑制分子。在本发明的具体实施方案中，所述svasn包括外源表达的svasn和/或肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn。9、在本发明中，所述vasn是指肿瘤细胞表达的内源性vasn的可溶性形式或cho、hek293t细胞体外表达纯化的vasn的可溶性形式，vasn在ncbi(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)中的gene id为114990，其对应的氨基酸序列如seq id no:2所示。人vasn蛋白属于典型的ⅰ型跨膜糖蛋白，全长673个氨基酸，其胞外结构域可以经去整合素-金属蛋白酶17(disintegrin and metalloprotease 17，adam17)剪切、脱落，成为可溶性vasn(soluble vasn，svasn)。svasn包含串联的富含亮氨酸(lrr)结构域、表皮生长因子(egf)样结构域和纤连蛋白ⅲ(fn3)结构域等重要的功能性结构域，是其生物学功能的结构基础。10、在一些实施方案中，所述抑制包括体外抑制和体内抑制。在优选的实施方案中，所述抑制为体外抑制。11、此外，本发明还提供了本发明第一方面中所述的svasn在制备用于抑制t细胞活化的药物中的应用。12、本发明的第二方面提供了cd71、cd71促进剂、svasn、svasn促进剂中的任意一种或任意多种联合在抑制t细胞活化中的应用。13、进一步，所述svasn的氨基酸序列如seq id no:1所示；14、优选地，所述cd71促进剂包括促进cd71表达的活性肽、促进cd71表达的蛋白、促进cd71表达的寡核苷酸、促进cd71表达的小分子化合物和/或过表达cd71的载体；15、优选地，所述svasn促进剂包括促进svasn表达的活性肽、促进svasn表达的蛋白、促进svasn表达的寡核苷酸、促进svasn表达的小分子化合物和/或过表达svasn的载体；16、更优选地，所述svasn包括外源表达的svasn、肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn。17、在本发明中，所述cd71是一种表达于细胞表面的糖蛋白，由两个同源二聚体的亚基通过二硫键连接而成。cd71含有760个氨基酸，包含短的n端胞内结构域(1至67位氨基酸)，疏水性跨膜结构域(68至88位氨基酸)和c端含有转铁蛋白结合位点的大型球状胞外结构域(89至760位氨基酸)组成。cd71是负责调节转铁蛋白中铁的细胞摄取的主要受体，通常在胰腺、结肠、肺、乳房、膀胱和淋巴器官中的增殖细胞和癌细胞中高度表达。18、在一些实施方案中，所述cd71促进剂或svasn促进剂是指任何可上调cd71或svasn的表达、增加cd71或svasn的活性、提高cd71或svasn的稳定性、增加cd71或svasn的有效作用时间、或促进cd71或svasn转录和翻译的物质，这些物质均可用于本发明。所述cd71或svasn促进剂包括但不限于：核酸促进剂、蛋白促进剂，例如，过表达cd71或svasn的载体或其构建物、cd71或svasn蛋白或其活性肽等。19、在本发明中，本领域技术人员可以根据需要和本领域的公知常识选择所述抑制剂或促进剂的具体类型，针对特定靶点的、能够发挥与本发明实施例中所用的抑制剂或促进剂类似效果的其他类型的抑制剂或促进剂的选择不需要本领域技术人员付出创造性的劳动即可获得。20、在一些实施方案中，所述抑制包括体外抑制和体内抑制。在优选的实施方案中，所述抑制为体外抑制。21、此外，本发明还提供了本发明第二方面中所述的cd71、cd71促进剂、svasn、svasn促进剂中的任意一种或任意多种联合在制备用于抑制t细胞活化的药物中的应用。22、本发明的第三方面提供了svasn抑制剂、cd71抑制剂、阻断svasn与其功能受体cd71结合的试剂中的任意一种或任意多种联合在促进t细胞活化中的应用。23、进一步，所述svasn的氨基酸序列如seq id no:1所示；24、优选地，所述svasn抑制剂包括靶向svasn的封闭肽、特异性靶向svasn的抗体、特异性干扰svasn表达的干扰分子、针对svasn的crispr基因编辑试剂、针对svasn的同源重组试剂和/或针对svasn的定点突变试剂；25、优选地，所述cd71抑制剂包括特异性靶向cd71的封闭肽、特异性促进cd71降解的抑制剂、特异性靶向cd71的抗体、特异性干扰cd71表达的干扰分子、针对cd71的crispr基因编辑试剂、针对cd71的同源重组试剂和/或针对cd71的定点突变试剂；26、更优选地，所述干扰分子包括shrna、sirna、mirna、反义核酸和/或核酸适配体；27、更优选地，所述特异性促进cd71降解的抑制剂为ferristatin ii；28、更优选地，所述svasn包括外源表达的svasn、肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn。29、在一些实施方案中，所述svasn抑制剂或cd71抑制剂是指任何可下调svasn或cd71的表达、减小svasn或cd71的活性、降低svasn或cd71的稳定性、减少svasn或cd71的有效作用时间、或抑制svasn或cd71转录和翻译的物质，这些物质均可用于本发明。所述svasn或cd71抑制剂包括但不限于：抑制svasn或cd71转录活性的试剂，抑制svasn或cd71 mrna转录水平的试剂，促进svasn或cd71 mrna降解的试剂，针对svasn或cd71的sirna，针对svasn或cd71的shrna，抑制svasn或cd71 mrna翻译的试剂，特异性识别svasn或cd71的导向核酸并进行剪切以降低其表达水平的试剂，针对svasn或cd71的dsrna，针对svasn或cd71的mirna，针对svasn或cd71的反义核酸、靶向svasn或cd71的特异性抗体、具有抑制svasn或cd71蛋白活性的小分子化合物、通过给予打靶载体将svasn或cd71敲除的相关试剂、通过在svasn或cd71蛋白中引入突变而使其活性降低或丧失的相关试剂等。30、在一些实施方案中，所述促进包括体外促进和体内促进。在优选的实施方案中，所述促进为体外促进。31、此外，本发明还提供了本发明第三方面中所述的svasn抑制剂、cd71抑制剂、阻断svasn与其功能受体cd71结合的试剂中的任意一种或任意多种联合在制备用于促进t细胞活化的药物中的应用。32、本发明的第四方面提供了vasn促进剂在抑制t细胞活化中的应用；33、优选地，所述vasn促进剂包括过表达vasn的载体、促进vasn表达的活性肽、促进vasn表达的蛋白、促进vasn表达的寡核苷酸和/或促进vasn表达的小分子化合物。34、在一些实施方案中，所述vasn促进剂是指任何可上调vasn的表达、增加vasn的活性、提高vasn的稳定性、增加vasn的有效作用时间、或促进vasn转录和翻译的物质，这些物质均可用于本发明。所述vasn促进剂包括但不限于：核酸促进剂、蛋白促进剂，例如，过表达vasn的载体或其构建物、vasn蛋白或其活性肽等。35、在一些实施方案中，所述抑制包括体外抑制和体内抑制。在优选的实施方案中，所述抑制为体外抑制。36、此外，本发明还通过了本发明第四方面中所述的vasn促进剂在制备用于抑制t细胞活化的药物中的应用。37、本发明的第五方面提供了vasn抑制剂在促进t细胞活化中的应用；38、优选地，所述vasn抑制剂包括靶向vasn的封闭肽、特异性靶向vasn的抗体、特异性干扰vasn表达的干扰分子、针对vasn的crispr基因编辑试剂、针对vasn的同源重组试剂和/或针对vasn的定点突变试剂；39、更优选地，所述干扰分子包括shrna、sirna、mirna、反义核酸和/或核酸适配体。40、在一些实施方案中，所述vasn抑制剂是指任何可下调vasn的表达、减小vasn的活性、降低vasn的稳定性、减少vasn的有效作用时间、或抑制vasn转录和翻译的物质，这些物质均可用于本发明。所述vasn抑制剂包括但不限于：抑制vasn转录活性的试剂，抑制vasnmrna转录水平的试剂，促进vasn mrna降解的试剂，针对vasn的sirna，针对vasn的shrna，抑制vasn mrna翻译的试剂，特异性识别vasn的导向核酸并进行剪切以降低其表达水平的试剂，针对vasn的dsrna，针对vasn的mirna，针对vasn的反义核酸、靶向vasn的特异性抗体、具有抑制vasn蛋白活性的小分子化合物、通过给予打靶载体将vasn敲除的相关试剂、通过在vasn蛋白中引入突变而使其活性降低或丧失的相关试剂等。41、在一些实施方案中，所述促进包括体外促进和体内促进。在优选的实施方案中，所述促进为体外促进。42、此外，本发明还提供了本发明第五方面中所述的vasn抑制剂在制备用于促进t细胞活化的药物中的应用。43、本发明的第六方面提供了一种免疫抑制分子svasn。44、进一步，所述svasn的氨基酸序列如seq id no:1所示；45、优选地，所述svasn包括外源表达的svasn、肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn。46、本发明的第七方面提供了如下任一种药物组合物：47、(1)一种药物组合物，所述药物组合物包含svasn、svasn促进剂、cd71、cd71促进剂、vasn促进剂中的任意一种或任意多种；48、在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含第二治疗剂，所述第二治疗剂为其他能够用于抑制t细胞活化的免疫抑制剂，所述第二治疗剂包括但不限于：环孢素a、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、环磷酰胺、雷帕霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、地塞米松、森立曲普。49、(2)一种药物组合物，所述药物组合物包含svasn抑制剂、cd71抑制剂、阻断svasn与其功能受体结合的试剂、vasn抑制剂中的任意一种或任意多种；50、所述svasn的氨基酸序列如seq id no:1所示；51、优选地，所述svasn包括外源表达的svasn、肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn。52、在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含第二治疗剂，所述第二治疗剂为其他能够用于治疗和/或预防肿瘤的药物，所述其他能够用于治疗和/或预防肿瘤的药物包括但不限于：化疗药物(例如：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、替吉奥片、卡培他滨片、长春瑞滨片、阿霉素、表柔比星、柔红霉素、吡柔比星、依托泊苷、伊立替康、米托蒽醌、顺铂、卡铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、异环磷酰胺)、靶向药物(例如：吉非替尼片、厄洛替尼片)、抗血管类药物(例如：阿帕替尼片、安罗替尼片)、内分泌治疗药物(例如：来曲唑片、阿那曲唑片、依西美坦片)。53、在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。54、本发明的第八方面提供了一种药物制剂。55、进一步，所述药物制剂包含本发明第七方面所述的药物组合物中的任意一种；56、优选地，所述药物制剂还包含药学上可接受的载体和/或辅料；57、更优选地，所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂和/或崩解剂。58、优选地，所述药物制剂的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、栓剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂和/或气溶胶剂。59、在一些实施方案中，所述稀释剂包括但不限于：乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等。所述粘合剂包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素等。所述表面活性剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等。所述致湿剂包括但不限于：甘油、淀粉等。所述吸附载体包括但不限于：淀粉、乳糖、斑脱土、皂粘土等。所述润滑剂包括但不限于：硬脂酸锌、滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、十二烷基硫酸镁等。所述填充剂包括但不限于：甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉等。所述崩解剂包括但不限于：交联乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖等。60、在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂适合的给药剂量根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏性之类的因素而可以进行多种处方，熟练的医生通常能够容易地决定处方及处方对所希望的治疗有效的给药剂量。61、在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂的给药方式包括但不限于：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、直肠给药、阴道给药、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射、腹腔注射。62、在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂的剂型并无特别限制，在一些实施方案中，可以将所述药物组合物或药物制剂制备成注射剂或口服制剂，包括注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、纳米制剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂。本领域技术人员可根据实际需求(例如提高药物的生物利用度、提高患者的服药依从性等)选择本领域公知的合适的剂型。63、在一些实施方案中，本发明所述药物组合物或药物制剂的施用剂量是不受限制的，只要能够获得期望的治疗效果或预防效果即可，可以依据受试者的症状、性别、年龄等来恰当地确定。本发明所述的药物组合物或药物制剂的施用剂量可以使用例如对疾病的治疗效果或预防效果作为指标来详细确定。64、本发明的第九方面提供了如下任一种方法：65、(1)一种体外抑制t细胞活化的方法，所述方法包括给有需要的包含t细胞的体系施用svasn、svasn促进剂、cd71、cd71促进剂、vasn促进剂中的任意一种或任意多种；66、(2)一种体外促进t细胞活化的方法，所述方法包括给有需要的包含t细胞的体系施用svasn抑制剂、cd71抑制剂、阻断svasn与其功能受体结合的试剂、vasn抑制剂中的任意一种或任意多种；67、所述svasn的氨基酸序列如seq id no:1所示；68、优选地，所述svasn包括外源表达的svasn、肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn。69、在一些实施方案中，所述包含t细胞的体系选自：包含t细胞的细胞体系、包含t细胞的溶液体系、包含t细胞的组织体系、包含t细胞的器官体系或包含t细胞的动物体系。70、本发明的第十方面提供了如下任一方面应用：71、(1)svasn、svasn促进剂、cd71、cd71促进剂、vasn促进剂中的任意一种或任意多种在制备用于治疗和/或预防t细胞过度活化相关疾病中的应用；72、(2)svasn抑制剂、cd71抑制剂、阻断svasn与其功能受体结合的试剂、vasn抑制剂中的任意一种或任意多种在制备用于治疗和/或预防肿瘤中的应用；73、所述svasn的氨基酸序列如seq id no:1所示；74、优选地，所述svasn促进剂包括促进svasn表达的活性肽、促进svasn表达的蛋白、促进svasn表达的寡核苷酸、促进svasn表达的小分子化合物和/或过表达svasn的载体；75、优选地，所述cd71促进剂包括促进cd71表达的活性肽、促进cd71表达的蛋白、促进cd71表达的寡核苷酸、促进cd71表达的小分子化合物和/或过表达cd71的载体；76、优选地，所述svasn抑制剂包括靶向svasn的封闭肽、特异性靶向svasn的抗体、特异性干扰svasn表达的干扰分子、针对svasn的crispr基因编辑试剂、针对svasn的同源重组试剂和/或针对svasn的定点突变试剂；77、优选地，所述cd71抑制剂包括特异性靶向cd71的封闭肽、特异性促进cd71降解的抑制剂、特异性靶向cd71的抗体、特异性干扰cd71表达的干扰分子、针对cd71的crispr基因编辑试剂、针对cd71的同源重组试剂和/或针对cd71的定点突变试剂；78、更优选地，所述干扰分子包括shrna、sirna、mirna和/或反义核酸；79、更优选地，所述特异性促进cd71降解的抑制剂为ferristatin ii；80、优选地，所述vasn促进剂包括过表达vasn的载体、促进vasn表达的活性肽、促进vasn表达的蛋白、促进vasn表达的寡核苷酸和/或促进vasn表达的小分子化合物；81、优选地，所述vasn抑制剂包括靶向vasn的封闭肽、特异性靶向vasn的抗体、特异性干扰vasn表达的干扰分子、针对vasn的crispr基因编辑试剂、针对vasn的同源重组试剂和/或针对vasn的定点突变试剂；82、更优选地，所述干扰分子包括shrna、sirna、mirna、反义核酸和/或核酸适配体；83、更优选地，所述svasn包括外源表达的svasn、肿瘤细胞内源性表达并分泌的svasn；84、优选地，所述t细胞过度活化相关疾病包括类风湿性关节炎、全身性硬皮病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、骨关节炎、特应性皮炎、银屑病、斑秃、哮喘、湿疹、过敏性肺炎、过敏性鼻炎、克罗恩病、贝塞特病、sjogren's综合征、格林巴利综合征、慢性甲状腺炎、多发性硬化症、多发性肌炎、甲状腺功能亢进、强直性脊柱炎、纤维组织炎、结节性多发性动脉炎、炎症性肠病、移植物抗宿主病和/或器官移植排斥；85、优选地，所述肿瘤包括肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、食管癌、甲状腺癌、子宫体癌、子宫颈癌、胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、肾癌、胆囊癌、卵巢癌、口腔癌、喉癌、黑色素瘤、睾丸癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质瘤、髓母细胞瘤、垂体瘤、子宫内膜癌、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和/或间变大细胞淋巴瘤。86、此外，本发明还提供了一种治疗和/或预防t细胞过度活化相关疾病的方法，所述方法包括如下步骤：给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明所述的svasn、svasn促进剂、cd71、cd71促进剂、vasn促进剂、药物组合物、药物制剂中的任意一种或任意多种。87、此外，本发明还提供了一种治疗和/或预防肿瘤的方法，所述方法包括如下步骤：给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明所述的svasn抑制剂、cd71抑制剂、阻断svasn与其功能受体结合的试剂、vasn抑制剂中的任意一种或任意多种。88、相对于现有技术，本发明具有的有益效果：89、本发明首次发现svasn能够有效抑制t细胞的活化，为免疫应答亢进治疗和肿瘤治疗这一研究领域提供了一种全新的治疗方案，为开发抑制免疫应答亢进和抗肿瘤的药物提供了新的思路和策略，具有重要的科学意义和临床应用价值，应用前景广阔。