JAK2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾

本发明涉及生物，特别涉及jak2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用。背景技术：1、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，ra)是一种以破坏性关节炎为特征的慢性自身免疫性疾病，临床表现为外周对称性关节炎和侵蚀性滑膜炎，导致关节和骨的破坏，出现畸形、功能丧失甚至影响患者的生命，并常伴有多种关节外并发症。间质性肺疾病(interstitial lungdisease，ild)是ra患者最严重的关节外并发症之一，是ra发病和死亡的主要原因，以普通型间质性肺炎(usually interstitialpneumonia，uip)和(non-specific interstitial pneumonia，nsip)最为常见。几乎所有类型的ild都会出现急性加重，且急性加重常常与不良预后相关。ra-ild患者较其它结缔组织疾病(ctd)相关ild(ctd-ild)患者更易发生急性加重，主要表现为急性呼吸失代偿，即呼吸困难加重，需要额外吸氧；病理特点主要包括弥漫性肺泡损伤，与急性呼吸窘迫综合征(ards)相似，即出现重度急性呼吸衰竭。ards与ae-ra-ild肺损伤急性加重具有相似的临床表现，影像学及病理学特点，与ards类似的是，患者肺泡灌洗液中中性粒细胞增多。急性肺损伤(acute lunginjury，ali)是ards的早期病变，因此，寻找ali的发病机制和治疗靶点对ild相关疾病尤其是ae-ra-ild急性加重的治疗具有重要意义。2、迄今为止，ae-ra-ild的病因仍未阐明，且其发生和进展难以预测。大剂量免疫抑制激素是ra-ild急性加重的首要治疗方法，有些患者在大剂量激素治疗下尚能存活，但由于其副作用较强，应尽量避免长期使用激素，即使是低剂量使用，而且目前没有高质量的证据证明其治疗的有效性。有研究发现某些生物制剂或者改善病情的抗风湿药物(disease-modifying antirheumatic drugs，dmards)可能会加重ra-ild的疾病严重程度，或者引起过敏性肺炎及肺损伤。其中最具有争议的是甲氨蝶呤(methotrexate,mtx)的使用，因其可能会导致肺损伤，而甲氨蝶呤又是治疗ra最常用的一线药物。此外，ra-ild的治疗方法很大一部分都是借鉴ipf和ssc-ild，例如比菲尼酮和尼达尼布。比菲尼酮治疗除ipf以外的ild效果仍不明朗，并且它尚未获得监管批准用于治疗这些ild。一项长期的临床研究发现尼达尼布在减轻纤维化型ilds有一定的改善作用，但是疾病依然会持续进展。可以看出，目前对ra-ild的治疗缺乏统一有效的治疗方法及药物，免疫抑制治疗缺乏高质量的询证医学证据，这些原因导致ra-ild死亡率居高不下。因此，ra-ild急性加重的诊断和治疗仍是一个挑战，探究ae-ra-ild的发病机制及治疗靶点是非常紧迫且重要的。技术实现思路1、针对现有技术中的上述技术问题，本发明以lps气道给药的方式来模拟引起ra-ild急性加重(ae-ra-ild)的常见因素(感染导致的急性肺损伤)和反应ra-ild急性加重病理表现，解析了jak2在急性损伤小鼠模型中的表达特点及其影响急性肺损伤(ali)进展的机制；发现巨噬细胞条件性敲除jak2可以显著减轻脂多糖(lps)诱导的ali小鼠肺部炎症，表现为肺泡灌洗液(balf)和肺组织中性粒细胞比例降低，肺组织炎症因子表达水平降低。进一步探究不同来源巨噬细胞对ali的影响，发现jak2主要通过影响单核细胞来源肺泡巨噬细胞(mo-ams)来影响lps引起的肺部急性炎症严重程度；jak2通过jak2-stat通路调控mo-ams的功能，包括炎症因子释放，从而影响中性粒细胞向肺组织浸润及肺部炎症和肺损伤，此外，巴瑞替尼抑制jak2表达对急性加重的治疗效果不如巨噬细胞条件性敲除jak2显著，突出了抑制单核细胞来源肺泡巨噬细胞(mo-ams)中jak2表达进行靶向治疗的重要性。因此，jak2可作为ards及与之相关的ra-ild急性加重的治疗靶点，巨噬细胞尤其是单核细胞来源肺泡巨噬细胞特异性抑制jak2有望为ae-ra-ild的临床治疗提供有希望的途径。基于此，本发明提供了以下的技术方案：2、本发明第一方面提供了jak2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用。3、可选地，所述药物包括下调jak2表达水平的试剂，将其作为药物活性成分，通过降低jak2基因或蛋白的表达，实现缓解ae-ra-ild患者肺部急性炎症严重程度。4、可选地，所述下调jak2表达水平的试剂选自降低jak2 mrna表达水平、降低jak2蛋白表达水平的试剂或降低jak2蛋白活性的试剂中的至少一种。5、可选地，降低所述jak2 mrna表达水平的试剂选自靶向jak2 mrna的干扰rna(sirna)、shrna或用于基因敲除的向导rna(sgrna)等。前述试剂如sirna、shrna或sgrna可以根据jak2基因序列设计得到，在此不再赘述。6、可选地，降低所述jak2蛋白活性的试剂选自巴瑞替尼。7、基于与上述相同的发明构思，本发明第二方面提供了下调jak2表达水平的试剂在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用。8、可选地，上述所述的下调jak2表达水平的试剂用于下调巨噬细胞中所述jak2表达水平，更优选地，用于下调单核细胞来源肺泡巨噬细胞中所述jak2表达水平。技术特征：1.jak2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用。2.根据权利要求1所述的jak2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，所述药物包括下调jak2表达水平的试剂，下调所述jak2表达水平的试剂选自降低jak2 mrna表达水平、降低jak2蛋白表达水平的试剂和降低jak2蛋白活性的试剂中的至少一种。3.根据权利要求2所述的jak2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，降低所述jak2 mrna表达水平的试剂选自靶向jak2mrna的sirna、shrna和sgrna中的一种。4.根据权利要求2所述的jak2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，降低所述jak2蛋白活性的试剂选自巴瑞替尼。5.下调jak2表达水平的试剂在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用。6.根据权利要求5所述的下调jak2表达水平的试剂在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，下调所述jak2表达水平的试剂选自降低jak2mrna表达水平、降低jak2蛋白表达水平的试剂和降低jak2蛋白活性的试剂中的至少一种。7.根据权利要求6所述的下调jak2表达水平的试剂在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，降低所述jak2 mrna表达水平的试剂选自靶向jak2 mrna的sirna、shrna和sgrna中的一种。8.根据权利要求6所述的下调jak2表达水平的试剂在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，降低所述jak2蛋白活性的试剂选自巴瑞替尼。9.根据权利要求5所述的下调jak2表达水平的试剂在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，下调所述jak2表达水平的试剂用于下调巨噬细胞中所述jak2表达水平。10.根据权利要求9所述的下调jak2表达水平的试剂在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用，其特征在于，下调所述jak2表达水平的试剂用于下调单核细胞来源肺泡巨噬细胞中所述jak2表达水平。技术总结本发明属于生物技术领域，尤其涉及JAK2作为治疗靶点在制备类风湿关节炎间质性肺疾病急性加重治疗药物中的应用。本发明解析了JAK2在急性损伤小鼠模型中的表达特点和及其影响急性肺损伤进展的机制；发现巨噬细胞条件性敲除Jak2可以显著减轻急性肺损伤小鼠肺部炎症，并且发现JAK2主要通过影响单核细胞来源肺泡巨噬细胞(Mo‑AMs)来影响肺部急性炎症严重程度；JAK2通过JAK2‑STAT通路调控Mo‑AMs的功能，包括炎症因子释放，从而影响中性粒细胞向肺组织浸润及肺部炎症和肺损伤。因此，JAK2可作为RA‑ILD急性加重的治疗靶点，巨噬细胞特异性抑制JAK2有望为相关疾病的临床治疗提供有希望的途径。技术研发人员：钟继新,饶小泉,魏莹莹,高姝佩受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院技术研发日：技术公布日：2024/8/15