醋酸乌利司他在制备抗纤维化药物中的应用

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及醋酸乌利司他在制备抗纤维化药物中的应用。背景技术：1、纤维化是由肌成纤维细胞在慢性炎症反应中过度沉积细胞外基质蛋白引起的疤痕和组织硬化。纤维化在心、肝、肺等许多器官的慢性疾病的进展中发挥作用。2、心肌梗死及其后续的心力衰竭是心血管疾病患者的主要病死原因之一。心梗后心肌细胞死亡引起心脏成纤维细胞的激活，成纤维细胞具有修复作用，但当其过度激活、分泌的细胞外基质的过度沉积会形成纤维化组织最终导致心梗后的心力衰竭。因此，如何抑制心梗后心脏成纤维细胞的过度激活是改善心梗后纤维化，减少不良重塑是亟需解决的关键科学问题和临床需求。3、目前药物、介入治疗等综合措施显著降低了心梗早期死亡率，但缺乏针对心梗后的病理性纤维化的有效的治疗方法，不能逆转心衰的进程，因此，开发抗纤维化新药物和新策略是亟待解决的重大挑战。虽然驱动器官特异性纤维化的机制还没有完全阐明，但是不同组织、器官纤维化均存在由转化生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子等多种信号介导的肌成纤维细胞持续异常激活，提示针对上述信号开发的抗纤维化药物具有一定普适性。申请人的前期工作发现心梗后心脏组织含黄素单氧化酶2（fmo2）含量显著降低。下调心脏成纤维细胞的fmo2，可导致心功能受损，胶原沉积增加，肌成纤维细胞数量增多，并伴有tgfβ1/smad3通路激活，提示fmo2可作为治疗心脏纤维化药物的靶点。4、全新药物的研发往往步骤多、周期长、成本高，而现有的药物安全性普遍较好，研究资料和临床数据较为丰富。老药新用是药物研发的有效策略，可缩短研发周期，降低成本，减少风险，提高产出。因此，通过对fda批准药物库进行筛选对开发促进fmo2表达的药物对治疗纤维化具有积极意义。技术实现思路1、本发明提供了一种醋酸乌利司他在制备抗纤维化药物中的应用。本发明首次发现醋酸乌利司他具有显著促进含黄素单氧化酶2（fmo2）表达的效果，能够有效抑制器官纤维化。并且，醋酸乌利司他在有效剂量范围内无明显的毒副作用，可为纤维化疾病的临床治疗提供新的解决方案。2、本发明的具体技术方案为：3、第一方面，本发明提供了醋酸乌利司他在制备含黄素单氧化酶2（fmo2）激动剂中的应用。4、醋酸乌利司他目前主要作为紧急避孕药物，也有临床试验研究发现醋酸乌利司他对子宫肌瘤治疗效果优异。本发明团队通过试验首次发现，醋酸乌利司他具有显著促进含fmo2表达的效果，因此可作为一种新的fmo2激动剂。5、优选地，所述fmo2为心脏成纤维细胞、真皮成纤维细胞或胚胎成纤维细胞中的fmo2。6、本发明团队通过实验发现，醋酸乌利司他具有可通过促进不同物种、器官来源成纤维细胞中fmo2的表达水平，逆转tgfβ信号通路引起的fmo2的下调。7、第二方面，本发明提供了醋酸乌利司他在制备预防和/或治疗纤维化的药物中的应用。8、在申请人前期发现fmo2可作为治疗心脏纤维化药物的靶点的基础之上，本发明通过实验发现醋酸乌利司他能够有效抑制tgf-β诱导的原代成纤维细胞的纤维化标志物（α-sma）和细胞外基质等蛋白（periostin、fibronectin）的表达，因此能够有效抑制器官纤维化经典信号通路，从而具有抑制器官纤维化的效果。此外，本发明还证实了醋酸乌利司他在有效剂量范围内无明显的毒副作用。9、优选地，所述纤维化为心脏纤维化或皮肤纤维化。10、作为进一步优选，所述纤维化为心脏纤维化。11、本发明发现，醋酸乌利司他尤其对心脏纤维化具有较好的抑制效果，具体体现为可显著减轻心梗后心脏胶原沉积，从而抑制心脏纤维化。12、优选地，所述心脏纤维化为由缺血性心脏病、高血压心脏病、心肌病、心律失常或风湿性心脏病引发的心脏纤维化。13、作为进一步优选，所述心脏纤维化为由缺血性心脏病引发的心脏纤维化。14、本发明通过实验发现，醋酸乌利司他尤其对由缺血性心脏病引发的心脏纤维化具有较好的抑制效果。15、优选地，所述药物包括：作为主要活性成分的醋酸乌利司他，以及药学上可接受的辅料。16、优选地，所述药物的制剂形式为口服。17、第三方面，本发明提供了一种利用醋酸乌利司他抑制体外心脏成纤维细胞纤维化的方法：通过醋酸乌利司他处理体外培养的心脏成纤维细胞，增加心脏成纤维细胞中fmo2的表达水平，降低纤维化标志物α-sma和细胞外基质蛋白periostin、fibronectin的表达量，从而抑制心脏成纤维细胞的纤维化。18、与现有技术对比，本发明的有益效果是：19、（1）本发明首次发现醋酸乌利司他具有显著促进fmo2表达的效果，可作为一种新的fmo2激动剂。20、（2）本发明进一步发现醋酸乌利司他能够有效抑制tgf-β诱导的成纤维细胞的纤维化标志物（α-sma）和细胞外基质等蛋白（periostin、fibronectin）的表达，因此能够有效抑制器官纤维化经典信号通路，从而具有抑制器官纤维化的效果。21、（3）本发明通过动物实验证实了醋酸乌利司他在有效剂量范围内无明显的毒副作用。技术特征：1.醋酸乌利司他在制备预防和/或治疗纤维化的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述纤维化为心脏纤维化或皮肤纤维化。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述纤维化为心脏纤维化。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述心脏纤维化为由缺血性心脏病、高血压心脏病、心肌病、心律失常或风湿性心脏病引发的心脏纤维化。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述心脏纤维化为由缺血性心脏病引发的心脏纤维化。6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于：所述药物包括：作为主要活性成分的醋酸乌利司他，以及药学上可接受的辅料。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物的制剂形式为口服。8.醋酸乌利司他在制备fmo2激动剂中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述fmo2为心脏成纤维细胞、真皮成纤维细胞或胚胎成纤维细胞中的fmo2。10.一种利用醋酸乌利司他抑制体外心脏成纤维细胞纤维化的方法，其特征在于：通过醋酸乌利司他处理体外培养的心脏成纤维细胞，增加心脏成纤维细胞中fmo2的表达水平，降低纤维化标志物α-sma和细胞外基质蛋白periostin、fibronectin的表达量，从而抑制心脏成纤维细胞的纤维化。技术总结本发明涉及生物医药领域，公开了醋酸乌利司他在制备抗纤维化药物中的应用。首先，本发明首次发现醋酸乌利司他具有显著促进FMO2表达的效果；其次，本发明首次发现醋酸乌利司他能够有效抑制器官纤维化。并且，醋酸乌利司他在有效剂量范围内无明显的毒副作用，可为纤维化疾病的临床治疗提供新的解决方案。技术研发人员：胡新央,王碧晴,章非木受保护的技术使用者：浙江大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15