一种抗新冠药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗新冠药物组合物及其制备方法。背景技术：1、冠状病毒是具有病毒包膜的单链正链rna病毒家族，属于嵌套病毒目。冠状病毒家族包含许多动物物种的病原体，包括人类、马、牛、猪、鸟、猫和猴子，并且已经为人所知超过六十年。2、冠状病毒是有包膜的正义单链rna病毒。cov的基因组rna具有5'-cap结构和3'-poly-a尾巴，至少包含6个开放阅读框(orf)。第一个orf(orf 1a/b)直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab。这些多蛋白被3c样蛋白酶(3clpro)(也称为主要蛋白酶(mpro))加工成16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与产生编码四种结构蛋白的亚基因组rna，即包膜蛋白、膜蛋白、刺突蛋白和核衣壳蛋白，以及其他辅助蛋白。因此，据了解，3c样蛋白酶在冠状病毒生命周期中具有关键作用。3、3c样蛋白酶是一种半胱氨酸蛋白酶，参与前体多蛋白内的大多数切割。活性3c样蛋白酶是一种包含两个原聚体的同型二聚体，具有位于结构域i和ii之间的cys-his二元体。3c样蛋白酶在冠状病毒中是保守的，并且3c样蛋白酶的底物在不同冠状病毒中具有几个共同特征。由于3c样蛋白酶没有人类同系物，因此它是一个理想的抗病毒靶点。4、paxlovid是辉瑞公司开发的一款口服抗新冠病毒药物，由300mg(2片150mg)奈玛特韦和1片100mg利托那韦组成。paxlovid上市药品说明书公开了奈玛特韦片由奈玛特韦、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、羟丙甲纤维素等组成。5、来瑞特韦片(商品名：乐睿灵)是广东众生睿创生物科技有限公司开发的一款口服抗新冠病毒药物，其是一款无需联合利托那韦使用的3c样蛋白酶抑制剂，目前已在中国上市。6、中国专利zl202211095326.8公开了一系列酮酰胺衍生物，如式i化合物，其具有较好的抗新型冠状病毒mpro蛋白酶活性。7、8、中国专利zl202211095326.8虽然公开了该系列酮酰胺化合物的体外试验，证明了其具有较强的抗新冠病毒作用以及较好的药代动力学，但是，对于该化合物以及其药学上可接受的盐，目前仅有相关活性研究，还没有以上述化合物作为活性成分的药物组合物或药物制剂的报道，因此，对于上述化合物的进一步研究和应用迫在眉睫。技术实现思路1、本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法。2、为达到上述目的，本发明通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，从而提出了本发明包含式i化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，具有较好的制剂工艺制备可行性及较高的稳定性，可以口服给药治疗新冠病毒，其制备方法操作简便，适合工业化生产。3、本发明的具体技术方案如下：一种药物组合物，包括式i化合物或其药学上可接受的盐及辅料，所述辅料包括填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种，所述填充剂为乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇或淀粉中的一种或多种，粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇中的一种或多种，助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂富马酸钠中的一种或多种，所述式i化合物与填充剂的质量比为1:1.0-2.5，式i化合物与粘合剂的质量比为1:0.01-0.05，式i化合物与助流剂的质量比为1:0.01-0.03，式i化合物与崩解剂的质量比为1:0.10-0.30，式i化合物与润滑剂的质量比为1:0.01-0.10。4、如无特殊说明，根据本发明的全文描述中，所述式i化合物的质量是指式i化合物本身的质量或者式i化合物的药物组合物中式i化合物的质量。5、6、或者，本发明提供一种药物组合物，包括式i化合物或其药学上可接受的盐和辅料，所述辅料包括填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种；所述填充剂为乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇或淀粉中的一种或多种，粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇中的一种或多种，助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂富马酸钠中的一种或多种，所述式i化合物与填充剂的质量比为1:1.0-2.5，式i化合物与粘合剂的质量比为1:0.01-0.05，式i化合物与助流剂的质量比为1:0.01-0.03，式i化合物与崩解剂的质量比为1:0.10-0.30，式i化合物与润滑剂的质量比为1:0.01-0.10，所述药物组合物的水分含量不超过5.0％。7、8、或者，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，包括式i化合物或其药学上可接受的盐和辅料，所述辅料包括填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种，所述填充剂为乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇或淀粉中的一种或多种，粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇中的一种或多种，助流剂为胶态二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种，崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂富马酸钠中的一种或多种，所述药物组合物在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上。9、10、本发明提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法，其效果通过结合原料的理化性质及辅料相容性试验结果，选择合适的制剂辅料实现。处方种类和/或用量对制剂工艺以及制剂质量存在重要影响。本发明使用的辅料包括填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。根据本发明向含有式i化合物的药物组合物中引入填充剂，所述填充剂包括乳糖、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇或淀粉中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素的混合物，其可以保证式i化合物口服制剂达到制作固体剂型的质量或体积标准。根据本发明向含有式i化合物的药物组合物中引入粘合剂，所述粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素；其可将原辅料粘合；且当粘合剂为羟丙甲纤维素时，由于羟丙甲纤维素具有表面活性，有助于提高药物的溶出。根据本发明向含有式i化合物的药物组合物中引入助流剂，所述助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅；其可减少黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，改善颗粒的流动性，使片面光滑美观。根据本发明向含有式i化合物的药物组合物中引入崩解剂，所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠；其可使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，当崩解剂为交联羧甲基纤维素钠时，不管使用内加法还是外加法，片剂的脆度不受影响。根据本发明向含有式i化合物的药物组合物中引入润滑剂，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选为硬脂酸镁，可使压片时压力分布均匀，并使片剂的密度均匀。11、本发明还提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法，其效果可通过控制制剂辅料的用量实现。具体的，辅料用量的增多有利于增加可压性以及降低粘冲的可能性，但辅料用量的增多会导致药片重量偏大，不利于患者服用，且对制剂的性能造成额外的负面影响，如崩解剂用量过大会引起片剂过度润滑，延缓溶出。如无特别说明，本发明制剂处方中的有效成分用量均以式i化合物计(折干折纯)，当选择了对应的辅料时，该辅料的用量为：式i化合物与填充剂的质量比为1:1.0-2.5，式i化合物与粘合剂的质量比为1:0.01-0.05，式i化合物与助流剂的质量比为1:0.01-0.03，式i化合物与崩解剂的质量比为1:0.10-0.30，式i化合物与润滑剂的质量比为1:0.01-0.10。优选的，当选择了对应的辅料时，该辅料的用量为：所述式i化合物与填充剂的质量比为1:1.5-2.0，式i化合物与粘合剂的质量比为1:0.02-0.04，式i化合物与助流剂的质量比为1:0.012-0.020，式i化合物与崩解剂的质量比为1:0.15-0.25，式i化合物与润滑剂的质量比为1:0.02-0.06。前述优选的比例范围内，任意一个小范围也可以达到同样技术效果，如前述一个优选的润滑剂比例范围可为1:0.02-0.05，更优选的，当选择了对应的辅料时，该辅料的用量为：所述式i化合物与填充剂的质量比为1:1.75，式i化合物与粘合剂的质量比为1:0.03，式i化合物与助流剂的质量比为1:0.015，式i化合物与崩解剂的质量比为1:0.18或1:0.24，式i化合物与润滑剂的质量比为1:0.03或1:0.06。12、由于口服制剂只有在体内溶出时其中的药物活性成分才能被机体吸收，因此一种口服制剂在被制备出来后需进行体内外溶出度试验。药物体内外溶出特性存在一定相关性，从药物的体外溶出特性可反映出制剂在体内的溶出行为，因此通过区分力较强的溶出度检测方法能够客观评价制剂的制备质量，并从原料药的理化性质、制备处方和制备工艺等方面区分药物制剂的质量差异，提高药物的安全性以及临床有效性。片剂等口服给药用药物组合物中，药效成分的溶出性对其有效性和安全性会带来显著的影响，在各国制定了关于溶出性的标准。例如，在中国、日本、美国和欧洲各国的药典中都记载了溶出试验的方法，在该溶出试验中，使用了各种溶出试验液(以下，也称为试验液或溶出液)。这些溶出试验液被调整为ph 1-8的范围。例如，作为各国的药典等中记载的溶出试验液，中国药典(2020版，第四部，0931)示出了缓冲液中溶出量，0.2mol/l磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/l盐酸溶液或2mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至6.8)，日本药典测定方法示出了强酸性的溶出试验液(例如，日本药典记载的第1液、0.1n盐酸水溶液等)、ph 3-5的溶出试验液(例如，乙酸-乙酸钠缓冲液、mcilvaine缓冲液等)以及ph 6.8的溶出试验液(例如，日本药典记载的第2液、ph 6.8的磷酸盐缓冲液等)以及水等。对口服制剂有如下要求：在使用这些溶出试验液进行溶出试验时，其溶出性良好。目前各国药典虽公开了相近的溶出介质，但针对特定的组合物，并未公开其溶出时间以及相对应的溶出度。13、本发明提供一种抗新冠的药物组合物，在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上；进一步的，在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在15min时溶出度达到43.0％以上；再进一步的，在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在30min时溶出度达到60.0％以上。且在ph 6.8的磷酸盐缓冲液该条件下，对制剂成品具有一定的质量区分力。14、这些溶出试验液可利用各国的药典等中记载的方法来制备。在溶出试验液为缓冲液的情况下，这些溶出试验液的ph优选在各溶出试验液所规定的ph的±0.05以内。15、本说明书中，溶出试验可依照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。以ph 6.8的磷酸盐缓冲液(取0.2mol/l磷酸二氢钾溶液250ml与0.2mol/l氢氧化钠溶液112ml混合后，再加水稀释至1000ml，混匀)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经一定时间取样。16、本发明还提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法，其效果进一步可通过控制水分含量实现。其中，发明人惊奇的发现，水分不仅在制剂工艺过程中对制剂质量产生影响，如影响片剂的成型，还会进一步影响制剂的性能，如溶出。具体的，由于式i化合物自身的性质，其在水分含量过高的情况下，储存过程中，内部逐渐出现“板结”现象，进而影响制剂的溶出以及长期储存的稳定性，但在中国、美国、日本和英国药典中，对片剂中水分含量均未做要求。因此，本发明的组合物，对于水分含量的控制较普通制剂更为苛刻，具体的，其水分含量不超过5.0％，优选的，组合物的水分含量为1.0％至5.0％，更优选为3.0％至5.0％。在此条件下，本发明包含式i化合物的组合物在长期储存条件下或在40℃/75％相对湿度的加速储存条件下非常稳定，例如，当将根据本发明的组合物在40℃±2℃和75％rh±5％rh的条件下储存3个月时，该组合物的溶出变化较小。17、如本文所使用的，“水分含量”是指组合物中存在的水分总量。这不仅包括作为原料、可能存在的任意一种赋形剂和/或可能存在的任何包衣的非结合水或“水分”，还包括作为原料、可能存在的任意一种赋形剂和/或可能存在的任何包衣的晶体结构的一部分的结合水。本领域中的技术人员可以通过卡尔·费休技术(karl fischer technique)容易地确定水含量百分比。另外，当计算根据本发明的组合物水含量时，对于根据本发明的组合物来说，其水分含量将总是不超过5.0％。18、本发明可使用水分测定法(中国药典2020年版四部通则0832第一法(费休氏法))对本发明的组合物进行水含量测定。本发明提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法，该效果可进一步通过特定的制剂技术实现。针对原辅料的自身性质，选择特定的制剂技术，可有利于获得制剂质量优秀的制剂，进一步获得稳定性佳的制剂。本发明采用非湿法制粒制剂技术，指代不采用湿法制粒工艺的制剂方法，包括干法制粒、流化床一步制粒和粉末直压等。由于式i化合物存在湿热敏感特性，因此采用非湿法制粒制剂技术，优选为干法制粒，可避免湿法制粒过程中加入制粒液以及制粒后的干燥过程导致原料药不稳定，杂质增加。19、本发明提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法，其效果可进一步通过式i化合物原料药粒径的控制实现。原料药的粒径大小可能会影响制剂工艺可行性及产品溶出，并最终影响体内溶出，因此需对原料药粒度分布进行研究并加以控制。一般情况下，随着粒径的减小，其粒度细微均匀，比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，改善了药物的溶出度。粒径过大，则不利于与辅料之间的混合，制剂混合均匀度较差，且影响后续释放。因此，原料药合适的粒径大小，不仅可使原辅料之间混合均匀，利于制剂的形成，还可改善其溶出性能。当式i化合物的粒径同时满足d10≤8μm、d50≤25μm、d90≤160μm时，干法制粒后干颗粒的粒径分布无显著影响，所得制剂在各溶出介质(ph1.0、ph4.5、ph6.8和纯化水)中的溶出曲线无显著影响。优选的，所述式i化合物的粒径为d10≤5μm、d50≤20μm、d90≤150μm，更优选的，式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm。20、本发明提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法，其效果可进一步通过特定的晶型，即式i化合物的晶型实现，进一步的，式i化合物的晶型可以优化所得制剂的溶出性能，使其在临床治疗的使用中发挥更好治疗效果。固体口服制剂的质量和疗效取决于活性药物成分的选择、处方设计以及药物制剂生产过程。然而，药物制剂生产过程中的加工诱生相变难以预测和控制。许多药物存在多晶型现象，不同晶型可能具有不同的晶癖、熔点、密度、稳定性、溶解度、溶出速率等理化性质，以及不同的松密度、流动性、可压性等粉体学性质。因此，药物的晶型可能会影响制剂的生产过程与制剂的体内外药物效果。优选的，本发明使用的式i化合物的晶型为该化合物的无定型形式，所述无定型形式性质稳定，溶解性好，溶出度高，适合用于制剂的开发。具体的，该无定型形式的x-射线粉末衍射图谱中没有尖锐的衍射峰，进一步的，该无定型形式的x-射线粉末衍射图谱在在2θ角为5°-15°和15°-25°之间具有两个特征峰，进一步的，该无定型形式的x-射线粉末衍射图谱如图1所示。21、本发明提供一种抗新冠的药物组合物及其制备方法，该效果可通过控制填充剂乳糖和微晶纤维素的质量比实现，进一步的，控制填充剂乳糖和微晶纤维素的质量比可以优化所得制剂的溶出性能，使其在临床治疗的使用中发挥更好治疗效果。根据原料的理化性质及辅料相容性试验结果，选择乳糖和微晶纤维素混合物作为填充剂。微晶纤维素的用量过大，溶出过程中会出现“压底”现象，即溶出后期微晶堆积于溶出杯底部，导致药物释放不完全，对药物溶出造成不利影响。为保证所得制剂的制备可行性及性能，乳糖和微晶纤维素的质量比为1:0.5-5，优选的，所述乳糖和微晶纤维素的质量比为1:0.6-3，前述优选的比例范围内，任意一个小范围也可以达到同样技术效果，如一个优选的填充剂比例范围可为1:1-3，更优选的，所述乳糖和微晶纤维素的质量比为1:0.69、1:0.98或1:2。22、本发明提供一种抗新冠的药物组合物，其制剂压片性能基本可根据上述处方组成达成，虽然偶然极少数片剂出现松片裂片现象，但也属于合理生产误差范围之内。为了进一步减少误差，本发明进一步可通过控制且崩解剂和润滑剂在制备过程中的加入方式以及用量实现，进一步的，崩解剂和润滑剂在制备过程中的加入方式以及用量可以优化所得制剂的溶出性能，使其在临床治疗的使用中发挥更好治疗效果。崩解剂内加，崩解作用起自颗粒的内部，使颗粒全部崩解，由于崩解剂包于颗粒内，与水接触较迟缓，且崩解剂在制粒过程中已接触温和热，因此，崩解作用较弱。崩解剂外加，崩解速度较快，但其崩解作用主要发生在颗粒与颗粒之间，崩解后往往呈颗粒状态而不呈细粉状。采用润滑剂内外加法，可保证分离颗粒之间流动性的同时，改善聚合物与加工设备的热金属表面的摩擦，保证片剂的压片质量。23、对于本技术的药物组合物，崩解剂在制备过程中采用内外加法，润滑剂在制备过程中采用内外加法。崩解剂在制备过程中采用内外加法时，内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为1:0.5-3，药物溶出性能较好，制剂的颗粒(片)之间各项质量属性(颗粒粒度、休止角、松密度、振实密度)相比无明显差异，溶出速率无明显差异，优选的，内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为1:0.8-2，更优选的，内加崩解剂和外加崩解剂的质量比为1:1。润滑剂在制备过程中采用内外加法时，内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为1:0.5-3，同样，药物溶出性能较好，制剂的颗粒(片)之间各项质量属性(颗粒粒度、休止角、松密度、振实密度)相比无明显差异，溶出速率无明显差异，优选的，内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为1:0.8-2，更优选的，内加润滑剂和外加润滑剂的质量比为1:1。24、根据制剂实际生产情况，本领域的技术人员公知，辅料间质量比允许存在一定误差范围，本发明中所述质量比误差范围可为±0.5％。25、本发明还提供了以下组合物，包含以下组分，该处方为本发明优选的技术方案，同时解决了式i化合物制剂稳定性，制剂工艺(粘冲等)和溶出相关问题，所得制剂质量优秀，无粘冲松片裂片等情况，溶出性能好，稳定性佳，符合药用的效果。26、一种药物组合物，包含以下组分，27、28、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式。29、一种药物组合物，包含以下组分，30、31、32、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式。33、一种药物组合物，包含以下组分，34、35、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式。36、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，37、38、39、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物的水分含量为3.0％至5.0％。40、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，41、 名称 质量(份) 式i化合物 1 乳糖 0.884 微晶纤维素 0.866 羟丙甲纤维素 0.03 胶态二氧化硅 0.015 交联羧甲基纤维素钠(内加) 0.09 硬脂酸镁(内加) 0.015 交联羧甲基纤维素钠(外加) 0.09 硬脂酸镁(外加) 0.015 42、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物的水分含量为3.0％至5.0％。43、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，44、45、46、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物的水分含量为3.0％至5.0％。47、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，48、 名称 质量(份) 式i化合物 1 乳糖 0.582 微晶纤维素 1.163 羟丙甲纤维素 0.03 胶态二氧化硅 0.015 交联羧甲基纤维素钠(内加) 0.09 硬脂酸镁(内加) 0.015 交联羧甲基纤维素钠(外加) 0.09 硬脂酸镁(外加) 0.015 49、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上。50、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，51、52、53、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上。54、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，55、 名称 质量(份) 式i化合物 1 乳糖 1.032 微晶纤维素 0.713 羟丙甲纤维素 0.03 胶态二氧化硅 0.015 交联羧甲基纤维素钠(内加) 0.12 硬脂酸镁(内加) 0.03 交联羧甲基纤维素钠(外加) 0.12 硬脂酸镁(外加) 0.03 56、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上。57、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，58、 名称 质量(份) 式i化合物 1 乳糖 0.582 微晶纤维素 1.163 羟丙甲纤维素 0.03 胶态二氧化硅 0.015 交联羧甲基纤维素钠(内加) 0.09 硬脂酸镁(内加) 0.015 交联羧甲基纤维素钠(外加) 0.09 硬脂酸镁(外加) 0.015 59、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上。60、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，61、 名称 质量(份) 式i化合物 1 乳糖 0.884 微晶纤维素 0.866 羟丙甲纤维素 0.03 胶态二氧化硅 0.015 交联羧甲基纤维素钠(内加) 0.09 硬脂酸镁(内加) 0.015 交联羧甲基纤维素钠(外加) 0.09 硬脂酸镁(外加) 0.015 62、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上。63、进一步的，一种药物组合物，包含以下组分，64、 名称 质量(份) 式i化合物 1 乳糖 1.032 微晶纤维素 0.713 羟丙甲纤维素 0.03 胶态二氧化硅 0.015 交联羧甲基纤维素钠(内加) 0.12 硬脂酸镁(内加) 0.03 交联羧甲基纤维素钠(外加) 0.12 硬脂酸镁(外加) 0.03 65、所述式i化合物的粒径为d10≤3μm、d50≤15μm、d90≤140μm，所述式i化合物为无定型形式，所述药物组合物在ph 6.8的磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，在60min时溶出度达到70.0％以上。66、本发明的第二个目的在于提供一种药物组合物的制备方法，所述制备方法为非湿法制粒制剂技术。67、本发明的第三个目的在于提供了一种药用片剂，所述药用片剂包括片芯和包覆于片芯外的包衣，所述片芯由本发明的药物组合物组成。68、根据包衣材料的不同，可将包衣的片剂主要分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。本发明中，所述包衣为已知不会对最终制剂的溶出度有负面影响的合适包衣，优选为胃溶型薄膜包衣。通过薄膜包衣可以使片芯具备密封包衣，以达到保护患者、临床人员以及阻挡片芯与空气、水分的接触，减少药物发生降解的机会。69、合适的薄膜包衣材料包括成膜剂，例如成膜聚合物。优选的，薄膜包衣材料还包括另外的组分，例如，增塑剂、着色剂、助分散剂和遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。优选的成膜聚合物选自成膜乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇)、成膜丙烯酸聚合物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、水溶性纤维素醚(例如羟丙甲纤维素)等中的一种或多种。优选的增塑剂选自甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯、丙二醇、聚乙二醇、三酸甘油酯或邻苯二甲酸酯。适合的遮光剂和着色剂包括例如二氧化钛、黄氧化铁、黑氧化铁和诱惑红铝色淀。适合的助分散剂包括例如滑石粉。70、合适的薄膜包衣材料可为浓缩物，在喷涂至片芯之前用水或有机溶剂配制包衣液。本发明中，所用的包衣材料为药用薄膜包衣预混剂(胃溶型)(欧巴代85f64732-cn粉红色)，配制成固含量为15％的包衣液喷涂至片芯。其中，包衣的质量为片芯质量的0.5％-10％，优选为1％-6％，更优选为3％。71、本发明中，式i化合物片剂的规格为100mg-300mg，例如100mg、150mg、200mg、250mg、300mg，优选为150mg-250mg，更优选为200mg。72、根据本发明还提供上述药用片剂的制备方法，具体而言，包括如下步骤：73、1)将处方量的式i化合物、乳糖，整粒过筛，再将处方量的羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠(内加)及胶态二氧化硅混合后过筛，最后将处方量的微晶纤维素过筛，筛网规格：ф1.0mm，整粒频率8hz，74、过筛后的物料进行预混合1，预混合转速为10rpm，预混合时间为15min，得预混合物1，75、预混合1结束后，加入硬脂酸镁(内加)进行预混合2，预混合转速10rpm，预混合时间为5min，得预混合物2。76、2)将预混合物2投入干法制粒机中进行干法制粒，料斗加料转速为5-10rpm，螺杆进料转速为10-20rpm，压轮转速为13-23rpm，液压压力为60-80bar，压轮间隙为1.0mm，整粒一筛网规格为10目，整粒一转速为30-80rpm，整粒二筛网规格为24目，整粒二转速为80-180rpm，经整粒后得干颗粒，干法制粒结束，取样检测干燥失重，不得过5.0％。77、3)将干颗粒与折算后的交联羧甲纤维素钠(外加)一起转移至混合机，以混合转速10rpm进行预总混5min，得预总混物，加入折算后的硬脂酸镁(外加)与混合机中预总混物以混合转速10rpm进行总混，混合3min，得总混合物，总混结束后，取样进行中间产品检验。78、4)总混颗粒含量检验合格后，冲模规格为17mm*8.5mm浅凹冲，按压片速度为100-180千片/小时，压片机主压力8-11kn，控制硬度在100-180n进行压片，压片结束，取样进行中间产品检验。79、5)称量薄膜包衣预混剂、纯化水配制包衣液，使用高效包衣机进行包衣，包衣进风温度为40-66℃，出风温度为35-55℃，物料温度为35-55℃，喷液速度为0.1-0.5kg/min，雾化压力为1.0-5.0bar，包衣增重范围为2.0-4.0％，包衣结束后，取样检测外观、包衣增重及干燥失重，不得过5.0％。80、本发明的第四个目的在于提供了所述药用片剂在制备用于预防、缓解或治疗新冠病毒所引起的感染或疾病的产品中的用途，所述新冠病毒包括新冠病毒的未变异型或新冠病毒的变异型，新冠病毒的变异型包括选自新冠病毒alpha变异株，新冠病毒beta变异株，新冠病毒gamma变异株，新冠病毒delta变异株、新冠病毒lambda变异株和/或新冠病毒omicron变异株。感染包括发热、咳嗽、咽痛、感染、急性呼吸道感染、严重急性呼吸道感染、低氧性呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征、脓毒症或脓毒性休克，优选的，疾病包括新型冠状病毒感染。81、本发明提供的含有式i化合物的药物组合物及包含其的片剂制备方法简便，具有制剂工艺制备可行性，制剂属性优秀(无粘冲，裂片等现象)，稳定性良好，溶出性能良好，在60min时溶出度达到70.0％以上，进一步的，长期储存条件下或在加速储存条件下，同样具备优秀的稳定性及溶出性能，溶出性能符合药用标准。