重组组织型纤溶酶原激活物在制备外用药物和注

本发明涉及一种属于药剂学领域，具体的说是一种重组组织型纤溶酶原激活物在制备外用药物和注射液中的应用。背景技术：1、皮肤伤口愈合是一个重要的复杂的生理过程，由多种细胞及细胞因子的协同作用。凝血、上皮化、肉芽形成、结痂和组织重塑是伤口愈合的几个阶段。凝血是对最初损伤的直接反应。凝血酶的生成会导致血小板和纤维蛋白团的聚集，从而填充并稳定伤口，防止血液进一步流失。成纤维细胞沿着纤维蛋白基质排列，开始形成结缔组织，内皮细胞开始重新血管化，将伤口转化为肉芽组织。在这一过程中，上皮细胞在伤口表面迁移和增殖，取代痂皮，直到伤口闭合(痂皮脱落)。现阶段虽然针对急性和小面积创伤伤口提出了一些治疗策略，但这些策略对慢性伤口无效。2、具体的，慢性伤口一般所指无法通过正常有序而及时的修复过程达到解剖和功能上的完整状态的伤口，临床上则多指各种原因形成的创面接受超过1个月的治疗未能愈合，也无愈合倾向者。慢性伤口亦包括难以短期恢复的皮肤软组织感染包括毛囊炎、疖、痈、淋巴管炎、急性蜂窝织炎、烧伤创面、手术后切口及褥疮等。3、感染按致病菌分类，所述皮肤软组织感染包括金葡萄菌，淋巴管炎及急性蜂窝组织炎主要是化脓性链球菌引起的，褥疮感染经常是需氧菌和厌氧菌的混合感染。4、组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator,rt-pa，以下简称组织激酶)是一种单链糖蛋白，主要由血管内皮细胞合成、分泌、不断释放入血液，广泛存在于机体的各种组织内，肝脏是组织激酶灭活的主要场所。组织激酶在人体内具有重要作用，能够激活纤溶酶原、降解基质蛋白及蛋白质屏障，从而介导溶栓、细胞迁移，这是许多正常生理过程(如胚胎发育、伤口愈合、血管生成)和病理过程(如肿瘤生长和扩散)中的重要事件。t-pa由五个不同的结构域组成，其中四个位于重链中，其中纤连蛋白结构域负责纤维蛋白的结合，并能够与纤溶酶原形成三元复合物。该结构域还参与与脂蛋白受体相关蛋白1(lrp1)的相互作用，例如，导致肝细胞或星形胶质细胞清除tpa，或内皮细胞转吞。已知手指结构域与膜受体膜联蛋白a2结合，在小胶质细胞活化、细胞迁移和新生血管生成中发挥作用。表皮生长因子(egf)样结构域与生长因子egf具有结构同源性，并通过与egf受体(egfr)结合诱导信号传导。tpa-egfr相互作用导致细胞增殖和迁移，并抑制细胞凋亡。组织激酶对纤维蛋白有高度的亲和力，可以将酪氨酸纤溶酶原形成纤溶酶，降解纤维蛋白(原)和部分凝血因子，是纤溶系统的关键物质，在凝血过程中发挥重要作用，参与凝血过程的发生，促进伤口愈合，重组组织型纤溶酶原激活物是人工合成的组织激酶。5、目前，重组组织激酶主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6-12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3-6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓形成者。近年来，组织激酶作为溶栓药物在临床血栓性疾病取得了较好的治疗效果，但至今尚无关于以组织激酶为活性成分，或含有组织激酶的药物组合物应用于慢性创面中，包括皮肤软组织感染如毛囊炎、疖、痈、淋巴管炎、急性蜂窝织炎、创面感染、手术后切口及褥疮等方面，缺乏相关报道。6、公开号cn 111330069 a公开了一种外用敷料及其制备方法和应用，其以尿激酶作为活性物质制备外用敷料以促进伤口创面愈合，未见其制备注射液用于慢性伤口皮内损局部浸润注射的报导。技术实现思路1、本发明的目的是为了解决上述技术问题，提供一种重组组织型纤溶酶原激活物在制备促进慢性伤口愈合的外用药物中的应用。2、本发明的另一目的是提供一种重组组织型纤溶酶原激活物在制备作为慢性伤口局部浸润注射的注射液中的应用。3、研究发现，组织激酶可以通过其蛋白酶活性起作用，但也作为细胞因子结合细胞表面受体，包括脂蛋白受体相关蛋白1(lrp1)、膜联蛋白a2和n-甲基-d-天冬氨酸受体，与受体结合后会激活一系列信号传导途径，这些途径会导致血管通透性的增加、细胞迁移的促进和炎症细胞的募集，通过激活其他蛋白酶来促进血管通透性的增加，允许炎症细胞和其他分子进入炎症部位。也可以通过分解细胞外基质(ecm)来促进细胞迁移。这允许炎症细胞进入炎症部位并进行修复。还通过激活细胞因子和趋化因子来促进炎症细胞的募集，将更多的炎症细胞带到炎症部位。在伤口愈合过程中，凝血、炎症细胞、细胞因子均有参与，组织激酶用于制备促进慢性伤口愈合的外用药时，除了能够降解纤维蛋白，还可以减少创面渗血渗液，与尿激酶不同的是，由于尿激酶特异性较低，局部浸润给药后激活局部组织所有的纤溶酶原(包括血凝块及其邻近健康组织)可能导致不必要的出血。组织激酶针对性更强，它能优先激活病灶部位微循环中血凝块中与纤维蛋白结合的纤溶酶原。这就最大限度地降低了凝血区域外的出血风险。提高了局部浸润注射操作的安全性。组织激酶不仅能够通过细胞外基质的水解增加坏死胶原组织的剥离，还能有效增强血管内白细胞向血管外迁徙的能力，促进病灶局部新生血管再生，有良好的药用价值，为临床上急慢性创面愈合，包括皮肤软组织感染如毛囊炎、疖、痈、急性蜂窝织炎、烧伤创面、手术后切口及褥疮等提供了除抗生素外新的临床治疗选择。因此，相较于尿激酶具有促进创面愈合、降低出血风险、多种复杂创面应用的优点。4、组织激酶用于制备促进伤口愈合的外用药物时，所述药物还包括一种或多种药学上可接受的载体或药用辅料，如药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等；制剂形式可以为外用的软膏剂、凝胶剂、溶液剂、粉剂或敷料，上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。5、进一步的，发明人还发现组织激酶还可以制备成注射液用于皮损内软组织局部浸润注射，其在注射液中优选的浓度为1.5-2.0mg/ml。实验证明，局部浸润注射时，较其给药方式相比，可以使组织激酶均匀的弥散在病灶组织中持续作用、避免药物随着创面分泌物的流失，并在实验中观察到相应疗效。因此对于皮肤软组织感染包括毛囊炎、疖、痈、淋巴管炎、急性蜂窝织炎、烧伤创面、手术后切口及褥疮等炎性伤口，采用含有组织激酶的注射液进行皮损内软组织局部浸润注射，能够延长药物在病变组织中的驻留时间、更好的抑制皮肤软组织感染、改善局部炎症状态、促进创面血管再生，较外用涂抹、外敷等其它外用方式效果明显更佳。6、发明人首次将采用组织激酶用于局部浸润注射或外用治疗皮肤软组织感染创面疾病，不仅通过细胞外基质的水解促进创面坏死纤维蛋白组织的剥离，还能有效增强血管内白细胞向血管外迁徙的能力，促进病灶炎症加速消退，避免对组织造成大切口手术损伤，发现了组织激酶的新的药用价值，为临床皮肤软组织感染创面如毛囊炎、疖、痈、急性蜂窝织炎、烧伤创面感染创面、手术后切口感染创面及褥疮感染创面提供了除抗生素外新的临床治疗选择。技术特征：1.一种重组组织型纤溶酶原激活物在制备促进慢性伤口愈合的外用药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括一种或多种药学上可接受的载体或药用辅料。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为外用的软膏剂、凝胶剂、溶液剂、粉剂或敷料。4.一种重组组织型纤溶酶原激活物在制备作为慢性伤口皮损内软组织局部浸润注射的注射液中的应用。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述重组组织型纤溶酶原激活物在注射液中的浓度为1.5-2.0mg/ml。技术总结本发明涉及药剂学领域，具体的说是公开了一种重组组织型纤溶酶原激活物在制备促进慢性伤口愈合的外用药物中的应用，以及制备作为慢性伤口皮损内软组织局部浸润注射的注射液中的应用，为临床皮肤软组织感染的慢性伤口如毛囊炎、疖、痈、急性蜂窝织炎、烧伤创面感染创面、手术后切口感染创面及褥疮感染创面提供了除抗生素外新的临床治疗方案。技术研发人员：蔡钧,吴景东,程玲,蒋林涛,陈永杰,张永胜,崔中锋受保护的技术使用者：武汉市中心医院（武汉市第二医院、武汉市肿瘤研究所）技术研发日：技术公布日：2024/8/15