用于制备含有组氨酸-赖氨酸共聚物的纳米颗粒组

提供了包含组氨酸-赖氨酸共聚物以及乙酸盐或磷酸盐阴离子的改善的药物纳米颗粒组合物。还提供了用于制备纳米颗粒组合物的改进方法。乙酸盐或磷酸盐阴离子的添加改变了组合物的纳米颗粒尺寸和多分散性指数，并提供更均匀的颗粒尺寸分布。背景技术：技术实现思路1、所公开的实施例提供一种组氨酸-赖氨酸共聚物，将乙酸盐或磷酸盐阴离子添加到其，从而改变纳米颗粒的性质。2、提供了含有sirna分子的药物组合物，该药物组合物包含组氨酸-赖氨酸共聚物。通过将包含核酸的溶液以及包含共聚物的溶液进行微流体混合来形成颗粒，其中将乙酸盐和任选的磷酸盐添加到共聚物溶液中。在混合后，溶液自发地形成含有核酸和共聚物的纳米颗粒。乙酸盐或磷酸盐阴离子的存在是为了减小纳米颗粒的尺寸，从而得到较低的多分散性指数(pdi)、尺寸分布更均匀的纳米颗粒。3、在一些实施例中，乙酸盐含量的范围在用于制备组合物的共聚物溶液的约11％与约20％(w/w)之间。在其他实施例中，磷酸盐阴离子含量的范围在组合物的约1mm与约2mm之间。减小了纳米颗粒尺寸和pdi，特别是用乙酸盐或磷酸盐阴离子含量在该范围的下端时，从而允许将sirna更有效地转染到受体受试者的细胞中。在某些实施例中，纳米颗粒直径范围在约100nm与约150nm之间，而在一些实施例中，pdi的范围在约0.03与约0.28之间。4、提供了一种药物组合物，该药物组合物含有组氨酸-赖氨酸共聚物的纳米颗粒制剂以及有效量的核酸，通过对含有核酸的溶液以及含有共聚物的溶液进行微流体混合而形成。用于制备纳米颗粒制剂的共聚物溶液含有的乙酸盐的量在约11％与约20％之间。在纳米颗粒制剂中，约至少40％、至少45％、至少50％、至少55％或至少约60％的形成的纳米颗粒的直径在选自由以下项组成的组的范围内：在约40nm与约200nm之间、在约50nm与约150nm之间、在约50nm与约100nm之间以及在约60nm与约90nm之间。该组合物中的纳米颗粒的多分散性指数(pdi)选自由以下项组成的组：在约0.4与约0.3之间、在约0.3与约0.2之间、在约0.2与约0.1之间、在约0.1与约0.05之间、在约0.05与约0.03之间或在约0.03与约0.01之间。该组氨酸-赖氨酸共聚物可以，例如，选自由以下项组成的组：hkp、hkp(+h)、hkp、hkp(+h)、h3k4b和h3k8b。核酸可以是sirna分子，并且可以是例如18-25个核苷酸长。在具体实施例中，sirna降低tgfβ1的表达。组氨酸-赖氨酸共聚物可以包含例如hkp(+h)或hkp。5、还提供了通过对包含核酸的溶液(a)以及包含组氨酸-赖氨酸共聚物和乙酸盐或磷酸盐阴离子的溶液(b)进行混合制备如上所述的药物组合物的方法，其中核酸溶液(a)包含至少一种sirna，并且其中组氨酸-赖氨酸共聚物溶液(b)具有11％至约20％的乙酸盐含量(或约1mm-2mm的磷酸盐阴离子含量)。在某些实施例中，共聚物与核酸的比例为约2.5至约1(w/w)。溶液(b)具有例如选自由以下项组成的组的乙酸盐含量：在约11％与约20％之间、在约17％与约20％之间、在约14％与约17％之间、在约12％与约14％之间以及在约11％与约14％之间。6、进一步提供了通过向受试者施用有效量的如上所述的药物组合物来治疗患有疾病的受试者的方法，其中核酸分子是调节感兴趣的蛋白质或肽的生成的rna分子，并且其中通过施用药物组合物来改善感染。该rna分子优势性地含有一种或多种sirna分子，该sirna分子抑制与该疾病相关联的一个或多个基因的表达。该疾病可能是癌症，例如isscc(鳞状细胞癌)、bcc(基底细胞癌)、h&n(头颈癌)、肝脏肿瘤、nsclc(非小细胞肺癌)、其他实体瘤、胰腺肿瘤、结肠肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤或cns(中枢神经系统)肿瘤。该疾病可以是传染病。受试者可以是哺乳动物，诸如人。技术特征：1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的所述纳米颗粒的多分散性指数(pdi)选自由以下项组成的组：在约0.4与约0.3之间、在约0.3与约0.2之间、在约0.2与约0.1之间、在约0.1与约0.05之间、在约0.05与约0.03之间或在约0.03与约0.01之间。3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述组氨酸-赖氨酸共聚物选自由以下项组成的组：hkp、hkp(+h)、hkp、hkp(+h)、h3k4b和h3k8b。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述核酸是sirna分子。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述sirna分子长度为18-25个核苷酸。6.根据权利要求4或权利要求5所述的药物组合物，其中所述sirna降低tgfβ1的表达。7.根据任何前述权利要求所述的药物组合物，其中所述组氨酸-赖氨酸共聚物包含hkp(+h)。8.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述组氨酸-赖氨酸共聚物包含hkp。9.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括：10.根据权利要求9所述的方法，其中溶液(b)的乙酸盐含量选自由以下项组成的组：在约11％与约20％之间，在约17％与约20％之间、在约14％与约17％之间、在约12％与约14％之间以及在约11％与约14％之间。11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中溶液(b)包含hkp。12.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中溶液(b)包含hkp(+h)。13.一种治疗患有疾病的受试者的方法，所述方法包括：14.根据权利要求13所述的方法，其中所述rna分子包含一种或多种sirna分子，所述sirna分子抑制与所述疾病相关的一个或多个基因的表达。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病为癌症。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：isscc(鳞状细胞癌)、bcc(基底细胞癌)、h&n(头颈癌)、肝脏肿瘤、nsclc(非小细胞肺癌)、其他实体肿瘤、胰腺肿瘤、结肠肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤和cns(中枢神经系统)肿瘤。17.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病为传染病。18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受哺乳动物为人。技术总结提供了改善的药物纳米颗粒组合物以及用于制备包含组氨酸‑赖氨酸共聚物和乙酸盐或磷酸盐阴离子的组合物的改善的方法。在与核酸混合之前将乙酸盐或磷酸盐阴离子添加到组氨酸‑赖氨酸共聚物中改变了组合物的纳米颗粒尺寸和多分散性指数，并且提供更均匀的颗粒尺寸分布。技术研发人员：金旭铉,丹尼尔·穆蒂西亚,大卫·M·埃文斯受保护的技术使用者：圣诺制药公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15