靶向抑制BCL6的多肽在制备抗白血病药物中的应用

本发明属于生物，具体涉及靶向抑制bcl6的多肽在制备抗白血病药物中的应用。背景技术：1、肿瘤干细胞是肿瘤发生的源泉，是肿瘤复发转移、耐药的关键因素。目前肿瘤的治疗策略主要为手术与化疗，虽然取得了很大成功，但是由于治疗过程中产生的耐药、复发与转移现象，导致患者生存率严重降低。因此靶向肿瘤干细胞是解决以上难题的重要思路。肿瘤微环境是维持肿瘤干细胞的土壤，肿瘤微环境能刺激乳腺癌细胞高表达应激蛋白trib3，trib3/bcl6相互作用，抑制bcl6蛋白质降解，造成bcl6细胞核中堆积。bcl6在细胞核中堆积，发挥促进肿瘤干性、肿瘤转移的作用。因此，trib3/bcl6相互作用在肿瘤干细胞功能维持中发挥重要作用，研究靶向此相互作用的先导物，将为肿瘤的复发转移、耐药，提供新的治疗策略。2、费城染色体阳性b细胞急性淋巴细胞白血病(ph+b-all)是成人急性淋巴细胞白血病中最常见的亚型，具有常规化疗缓解率低、缓解持续时间短、早期易复发、长期生存率低等特点。络氨酸激酶抑制剂(tki)的出现改善了ph+b-all的预后，但是ph+b-all发展速度快，络氨酸激酶抑制剂(tki)难以杀死骨髓微环境中的白血病细胞，骨髓微环境介导白血病细胞耐药与复发仍是治疗的重点和难点，白血病患者复发后五年生存期仅为10％左右。因此靶向骨髓外环境是解决上述问题的重要思路。肿瘤微环境能刺激肿瘤细胞高表达应激蛋白trib3，trib3/bcl6存在相互作用，抑制原癌蛋白bcr-abl的降解，维持ph+b-all白血病细胞的功能。因此作为肿瘤微环境维持白血病细胞功能的关键机制，trib3/bcl6相互作用是靶向ph+b-all白血病细胞的潜在靶标。通过靶向trib3/bcl6相互作用，促进bcl6、bcr-abl蛋白降解，会在治疗ph+b-all白血病细胞引起的肿瘤复发与耐药策略中发挥重要作用。3、蛋白质/蛋白质相互作用在各种生物学功能中发挥着重要的作用，也是人类各种疾病的潜在治疗靶标。目前阻断蛋白质/蛋白质相互作用的药物是新药研发的热点领域。蛋白多肽及其类似物可以作为干扰蛋白质/蛋白质相互作用的先导物。4、靶向trib3/bcl6相互作用的化合物或多肽药物能够促进bcl6、bcr-abl蛋白降解，抑制其下游信号通路。靶向性强、副作用小，具有良好的抑制肿瘤发生和发展的成药前景。技术实现思路1、本发明所要解决的技术问题是针对bcl6导致药物高耐药率以及缺乏直接靶向引起肿瘤干细胞药物的现状。提供一种降低bcl6、bcr-abl蛋白表达的多肽或其衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。2、本发明的发明人经过深入的研究和反复的试验发现，获得了能够靶向降低bcl6、bcr-abl蛋白表达的多肽tb4、b4(氨基酸序列参见序列表seq id no.1与seq id no.1与seqid no.2)，能够抑制多种肿瘤细胞增殖、体外成球、体内与体外肿瘤转移，促进多种肿瘤细胞分化和凋亡，从而应用于制备治疗肿瘤的药物中。基于发明人的研究工作，本发明提供下述的技术方案。3、本发明提供的技术方案之一是：一种多肽或其衍生物，所述多肽的氨基酸序列如将序列表seq id no.1与seq id no.2所示的氨基酸序列。4、所述多或其衍生物可以降低bcl6、bcr-abl蛋白表达。5、所述的多肽的衍生物为本领域常规的衍生物，较佳地，包括所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽、所述多肽与病毒形成的融合肽，多肽或其衍生物的常规修饰，包括乙酰化、酰胺化、环化、糖基化、磷酸化、烷基化、生物素化、荧光基团修饰、聚乙二醇peg修饰、固定化修饰。6、其中，本发明所述的细胞穿膜肽为本领域常规的细胞穿膜肽，只要其能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可。一般所述的细胞穿膜肽为由10～30个氨基酸组成的短肽分子。7、其中，上述seq id no.1与seq id no.2所示的氨基酸序列中可进行适当地氨基酸替换、缺失或添加，只要使改造后的氨基酸序列仍然能够与trib3特异性结合并且保持改造前的活性即可。8、本发明提供的技术方案之二是：本发明技术方案之一所述的一种多肽或其衍生物在制备治疗或预防与bcl6相关的疾病药物中的应用。以及本发明技术方案之一所述的一种多肽或其衍生物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。9、所述的肿瘤本领域常规的肿瘤。较佳地是乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肺癌。其中，所述乳腺癌为luminal型乳腺癌、her2+乳腺癌或者basal样乳腺癌；所述白血病为急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病或者慢性粒细胞白血病。10、所述预防是本领域常规的预防，较佳的指存在可能的肿瘤因素时，使用后防止或降低肿瘤的产生。所述治疗是本领域常规的治疗，较佳的指减轻肿瘤的程度，或者治愈肿瘤使之正常化，或者减缓肿瘤的进程。11、本发明提供的技术方案之三是：一种药物组合物，其含有本发明技术方案之一所述的一种多肽或其衍生物以及生物学或药学上可接受的载体或赋形剂。12、进一步的，所述的药物组合物本发明技术方案之一所述的一种多肽或其衍生物作为活性成分，或者还含有其他具有抗乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肺癌活性的化合物一起作为活性成分。13、所述的活性成分是指具有预防或治疗肿瘤功能的化合物。在所述药物组合物中，所述的靶向抑制bcl6、bcr-abl蛋白表达的多肽或所述多肽可以单独作为活性成分或和其他具有抗肿瘤活性的化合物一起作为活性成分。14、本发明所述的药物组合物的给药途径较佳的为注射给药或口服给药。所述注射给药较佳的包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。所述的药物组合物为本领域常规的各种剂型，较佳的为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳的为片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂等。15、较佳地，本发明所述的药物组合物还包括一种或多种药用载体。所述的药用载体为本领域常规药用载体，所述的药用载体可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料。所述的药物辅料为本领域常规的药物辅料，较佳的包括药学上可接受的赋形剂、填充剂或稀释剂等。更佳地，所述的药物组合物包括0.01～99.99％的上述蛋白质和0.01～99.99％的药用载体，所述百分比为占所述药物组合物的质量百分比。16、较佳地，所述的药物组合物的施用量为有效量，所述有效量为能够缓解或延迟疾病、退化性或损伤性病症进展的量。所述有效量可以个体基础来测定，并将部分基于待治疗症状和所寻求结果的考虑。17、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。18、本发明技术方案之四是提供一类多肽或其衍生物在制备预防或治疗白血病药物中的应用，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列为seq id no.1与seq id no.2所示序列。19、进一步的，在多肽或其衍生物上可进行常规修饰。20、所述的常规修饰包括乙酰化、酰胺化、环化、糖基化、磷酸化、烷基化、生物素化、荧光基团修饰、聚乙二醇peg修饰、固定化修饰。21、所述的衍生物包括所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽、所述多肽与病毒形成的融合肽、甲基化的所述多肽。22、所述的白血病为急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病或者慢性粒细胞白血病。23、本发明技术方案之四是一种药物组合物在制备预防或治疗白血病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有所述的多肽或其衍生物以及生物学或药学上可接受的载体或赋形剂。24、所述的药物组合物含有所述多肽或其衍生物作为活性成分；或者，其含有所述的多肽或其衍生物和其他具有抗白血病活性的化合物一起作为活性成分。25、本发明所用试剂和原料均市售可得。26、有益技术效果：本发明的多肽或多肽衍生物能够靶向trib3/bcl6相互作用，促进bcl6、bcr-abl蛋白降解，从而应用于抗乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肺癌的药物的制备中。所制备的药物在治疗肿瘤疾病中，具有疗效显著，毒副作用少，使用安全的优点。