使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂的纳米聚合物治疗癌

在一些实施方式中，本公开的主题涉及使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)(特别是罗米地辛)治疗疾病、病症和病况的方法。在一些实施方式中，疾病、病症或病况是肿瘤和/或癌症。背景技术：1、罗米地辛((1s,4s,7z,10s,16e,21r)-7-亚乙基-4,21-二异丙基-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮；也称为istodax、缩酚酸肽(depsipeptide)、fk228、fr901228、nsc630176)是一种双环缩酚酸肽，最初分离自青紫色素杆菌(chromobacterium violaceum)菌株968(ueda et al.,1994)。罗米地辛是一种组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂，已被批准用于治疗某些类型的淋巴瘤。在体外和体内系统中，罗米地辛均被证实具有多效活性，包括诱导或抑制基因表达、细胞周期阻滞、分化、细胞生长抑制、诱导细胞凋亡、转化细胞的形态逆转和抑制血管生成。研究表明，罗米地辛的暴露可以调节与肿瘤发生、炎症、自身免疫性病症和免疫调节作用有关的多种关键调控基因的诱导和抑制。2、大多数hdac抑制剂都是泛-hdac抑制剂，这意味着它们同时抑制i类hdac(hdac 1、2、3和8)和ii类hdac(hdac 4、5、6、7、9和10)。此外，它们还抑制唯一的iv类hdac，称为hdac11。临床上可用的hdac抑制剂不抑制iii类hdac(sirtuins或sirts)。hdac催化组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的乙酰基去除，导致核染色质凝聚发生变化，并且最终调节基因表达，从而诱导暴露于这些酶的抑制剂后看到的许多细胞效应。3、在各类hdac酶中，罗米地辛最强效地抑制i类hdac酶，包括hdac 1、2、3和8。暴露于hdac抑制剂后看到的核染色质凝聚的变化，通过维持称为常染色质的开放核染色质结构而使dna‘具有转录活性’。在由组蛋白脱乙酰作用促进的凝聚状态下，核染色质维持在转录抑制状态下。罗米地辛诱导并且抑制多种基因的表达。在使用微阵列分析检查的肿瘤细胞系中的7000多个基因中，约有100个基因在暴露于罗米地辛后上调，而另外100个基因下调。改变的基因表达模式各不相同，并且取决于许多因素，包括：(i)细胞环境；(ii)药物浓度；(iii)暴露于药物的持续时间；和(iv)伴随用药。持续上调的基因包括p21waf/cip1、白细胞介素-8(il-8)和半胱天冬酶9，而持续下调的基因包括有丝分裂原-激活的蛋白激酶(mapk)和细胞周期蛋白a2(sasakawa et al.,2005；hoshino et al.,2007)。这些基因中的许多编码与信号转导、生长抑制和细胞凋亡中关键调节功能相关的蛋白质。4、重要的是，除了抑制hdac的脱乙酰作用之外，hdac抑制剂还可以影响非组蛋白的乙酰化状态，影响其翻译后状态和后续功能，包括但不限于免疫调节作用(ververis etal.,2013)。这些影响的范围尚不十分清楚，但包括与癌症生物学有关的重要蛋白质，包括bcl-6和p53。5、大量研究已经评估了罗米地辛在多种肿瘤细胞系中的体外和体内活性。在纳摩尔浓度下，罗米地辛对血液系统和实体肿瘤系表现出强大的抗癌活性，包括淋巴瘤、白血病以及前列腺癌、肾癌、结肠癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤。在1至500nm浓度范围下，看到了在人类b-细胞慢性淋巴细胞白血病细胞(cll)、b-细胞幼淋巴细胞白血病细胞(pll)、t细胞淋巴瘤细胞、食管和胰腺癌细胞以及多发性骨髓瘤(mm)细胞中的抗增殖和促凋亡活性的诱导。罗米地辛还对人类肺癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌细胞表现出强大的细胞毒性作用，但对正常人类细胞表现出较弱的细胞毒性作用。6、罗米地辛在体内的功效已在小鼠中的大量人类异种移植研究中得到检验。在这些研究中，罗米地辛已显示出对多种人类肿瘤类型的广泛抗肿瘤活性，包括源自上皮组织、间充质组织和血液组织的肿瘤(例如参见ueda et al.,1994)。虽然临床前活性并不能很好地预测临床活性(即该药物在临床前癌症模型中的活性多于在临床中证实的活性)，但很明显的是罗米地辛并且事实上这类被视为hdac抑制剂的药物，已被证明在t细胞恶性肿瘤中具有独特的谱系选择活性，并且可以补充某些免疫治疗和其他表观遗传药物，而不管其细胞来源。技术实现思路1、本技术实现要素：列出了本公开主题的多个实施方式，并且在许多情况下列出了这些实施方式的变化和排列。本发明内容仅仅是众多不同实施方式的示例。提及给定实施方式的一个或多个代表性特征同样也是示例性的。此类实施方式通常可以存在或不存在所提及的特征；同样，那些特征可以应用于本公开主题的其他实施方式，无论是否在本发明内容中列出。为了避免过多重复，本发明内容未列出或建议此类特征的所有可能组合。2、在一些实施方式中，本公开的主题涉及组合物，包含封装在纳米颗粒中和/或以其他方式与纳米颗粒相关联的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方式中，hdaci选自伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他和西达本胺，或它们的任何组合，可选地其中hdaci为罗米地辛。在一些实施方式中，纳米颗粒是聚(d,l-丙交酯)-peg-甲基醚(mpeg-pdlla)纳米颗粒。在一些实施方式中，本公开主题的组合物包含一种或多种聚合物和/或一种或多种表面活性剂。在一些实施方式中，一种或多种聚合物选自聚酯、可选的pdlla、plga、pla和/或pcl、它们的共聚物和它们的共混物。在一些实施方式中，所述聚合物包含选自从下列中选择的聚合物：合成聚合物；生物可降解的聚合物；生物相容性聚合物；两亲聚合物；二嵌段共聚物；以及它们的共混物。在一些实施方式中，所述聚合物包含亲水性peg链，可选的甲氧基peg、peg-羧酸、peg-羟基和/或peg胺作为端帽，并且链长范围为2k-10k。在一些实施方式中，聚合物是疏水性核形成性聚合物，可选地从pdlla、plga、pla和/或pcl中选择的疏水性核形成性聚合物。在一些实施方式中，纳米颗粒包含甲基醚-peg聚丙交酯-共-乙交酯(mpeg-plga，50:50)。在一些实施方式中，优化了从相添加模式、hdaci/聚合物比率、hdaci/表面活性剂比率、溶剂/反溶剂比率、添加速率和它们的组合中的组合物的一个或多个参数。在一些实施方式中，hdaci/聚合物比率范围为约1:10至约1:100w/w，可选地为1:10至约1:50w/w；hdaci/表面活性剂比率范围为约1:0.05至约1:0.2w/w；溶剂/反溶剂比率范围为约1:10至约1:1，可选地其中反溶剂选自水、pbs或另一种离子缓冲溶液；和/或添加速率范围为约10至约500ml/小时，可选约10至约50ml/小时。3、在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于治疗与对组蛋白脱乙酰酶抑制剂的敏感性相关的疾病、病症和/或病况的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的组合物、基本由其组成或由其组成，该组合物包含封装在纳米颗粒中和/或以其他方式与纳米颗粒相关联的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)，基本由该组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)组成，或由该组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)组成。在一些实施方式中，与对组蛋白脱乙酰酶抑制剂的敏感性相关的疾病、病症和/或病况是肿瘤和/或癌症。在一些实施方式中，肿瘤和/或癌症选自皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、多发性骨髓瘤、大颗粒淋巴细胞白血病(lgll)和成人t细胞白血病/淋巴瘤。4、在一些实施方式中，本公开的主题还涉及通过向有需要的受试者给予有效量的如本文公开的组合物来治疗与对组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)的敏感性相关的疾病、病症和/或病况的方法。在一些实施方式中，与对hdaci的敏感性相关的疾病、病症或病况是肿瘤和/或癌症、炎症性疾病、病症或病况；自身免疫性疾病、病症或病况；，或它们的任何组合。在一些实施方式中，肿瘤和/或癌症选自皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、多发性骨髓瘤、大颗粒淋巴细胞白血病(lgll)和成人t细胞白血病/淋巴瘤。5、在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于抑制与对组蛋白脱乙酰酶抑制剂的敏感性相关的肿瘤和/或癌症的生长、增殖和/或转移的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的组合物、基本由向有需要的受试者给予有效量的组合物组成或由向有需要的受试者给予有效量的组合物组成，该组合物包含封装在纳米颗粒中和/或以其他方式与纳米颗粒相关联的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)、基本由该组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)组成或由该组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)组成。在一些实施方式中，肿瘤和/或癌症选自皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)和多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，本公开的方法还包括向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂、基本由向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂组成、或由向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂组成。在一些实施方式中，至少一种另外的治疗活性剂是化疗剂。在一些实施方式中，所述化疗剂选自环磷酰胺、多柔比星；长春新碱、强的松、氮杂胞苷、地西他滨、克拉屈滨、甲氨蝶呤、普拉曲沙和环孢菌素a以及它们的组合。6、在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于抑制与对组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)的敏感性相关的肿瘤和/或癌症的生长、增殖和/或转移的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的如本文所公开的组合物、基本由向有需要的受试者给予有效量的如本文所公开的组合物组成、或由向有需要的受试者给予有效量的如本文所公开的组合物组成。在一些实施方式中，肿瘤和/或癌症选自皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、多发性骨髓瘤、大颗粒淋巴细胞白血病(lgll)和成人t细胞白血病/淋巴瘤。7、在一些实施方式中，本公开的方法还包括向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂、基本由向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂组成、或由向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂组成。在一些实施方式中，至少一种另外的治疗活性剂是化疗剂。在一些实施方式中，该化疗剂选自环磷酰胺、多柔比星；长春新碱、强的松、氮杂胞苷、地西他滨、克拉屈滨、甲氨蝶呤、普拉曲沙和环孢菌素a以及它们的组合。8、在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于治疗炎症和/或自身免疫性疾病、病症或病况的方法。在一些实施方式中，所述炎性和/或自身免疫性疾病、病症或病况选自脂肪肝病、子宫内膜异位症、1型和2型糖尿病、炎症性肠病、哮喘、肥胖症、阿尔茨海默病和帕金森病、强直性脊柱炎(as)、抗磷脂抗体综合征(aps)、痛风、炎症性关节炎中心、肌炎、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮(sle，狼疮)、血管炎、艾迪生病、腹泻性乳糜泻-口炎(麸质敏感性肠病)、皮肌炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、反应性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣/银屑病关节炎、多发性硬化症、干燥综合征、系统性红斑狼疮(sle)、1型糖尿病、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性血管炎、格林-巴利综合征和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。在一些实施方式中，本公开的方法包括向有需要的受试者给予本公开主题的组合物与至少一种另外的治疗活性剂的组合。在一些实施方式中，至少一种另外的治疗活性剂是抗炎剂和/或免疫抑制剂。9、在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于治疗与对组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdaci)的敏感性相关的炎症和/或自身免疫性疾病、病症和/或病况的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有需要的受试者给予有效量的如本文所公开的组合物、基本由向有需要的受试者给予有效量的如本文所公开的组合物组成、或由向有需要的受试者给予有效量的如本文所公开的组合物组成。在一些实施方式中，炎症和/或自身免疫性疾病、病症或病况选自脂肪肝病、子宫内膜异位症、1型和2型糖尿病、炎症性肠病、哮喘、肥胖症、阿尔茨海默病和帕金森病、强直性脊柱炎(as)、抗磷脂抗体综合征(aps)、痛风、炎症性关节炎中心、肌炎、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮(sle，狼疮)、血管炎、艾迪生病、腹泻性乳糜泻-口炎(麸质敏感性肠病)、皮肌炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、反应性关节炎、牛皮癣/银屑病关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(sle)、1型糖尿病、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性血管炎、格林-巴利综合征和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。10、在一些实施方式中，本公开的方法还包括向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂、基本由向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂组成、或由向受试者给予至少一种另外的治疗活性剂组成。在一些实施方式中，至少一种另外的治疗活性剂是抗炎剂和/或免疫抑制剂。11、在一些实施方式中，本公开的主题还涉及用于制造包含一种或多种药物分子的纳米颗粒的方法。在一些实施方式中，该方法包括、基本由或由下列组成：(a)在一次或多次迭代(iteration)中改变包含药物分子和一种或多种聚合物的第一反应混合物或后续反应混合物的两个或更多个参数；(b)基于步骤(a)的变化选择用于进一步反应混合物的期望的参数组合；和(c)从所述进一步反应混合物中沉淀包含药物分子的纳米颗粒。在一些实施方式中，所述反应混合物还包括选自溶剂、非溶剂、表面活性剂以及它们的组合中的反应混合物。在一些实施方式中，溶剂是有机溶剂。在一些实施方式中，非溶剂是水性溶剂、水或pbs缓冲液。12、在一些实施方式中，本公开的方法包括优化选自下列中的一个或多个参数：相添加模式、药物/聚合物比率、药物/表面活性剂比率、溶剂/反溶剂比率、添加速率以及它们的组合。在一些实施方式中，该药物是hdaci，可选地是罗米地辛。在一些实施方式中，hdaci/聚合物比率范围为约1:10至约1:100w/w，可选1:10至约1:50w/w；hdaci/表面活性剂比率范围为约1:0.05至约1:0.2w/w；溶剂/反溶剂比率范围为约1:10至约1:1，可选地其中反溶剂选自水、pbs或另一种离子缓冲溶液；和/或添加速率范围为约10至约500ml/小时，可选地约10至约50ml/小时。13、因此，本公开主题的目的是提供用于治疗与敏感性组蛋白脱乙酰酶生物活性相关的疾病、病症和/或病况的组合物和方法，包括但不限于肿瘤、癌症、炎症性疾病、病症和/或病况以及自身免疫性疾病、病症和/或病况。14、通过本公开的主题全部或部分地实现了这种目的和其他目的。进一步的，以上已经陈述了本发明公开主题的目的，在研究了下面的描述、附图和实施例之后，本公开主题的其他目的和优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见，所述下面的描述、附图和实施例通过引用并入并构成说明书的一部分。