用于护理皮肤的组合物的制作方法

本发明涉及化妆品组合物。尤其，本发明涉及用于护理皮肤的组合物。本发明还涉及用于护理皮肤的非治疗性方法。背景技术：1、皮肤是人体的保护屏障。它保护身体内部免于物理损伤(例如创伤)和生物损伤(例如细菌、病毒或真菌)。表皮是角化复层嵌合上皮(keratinized stratifiedpavimentous epithelium)。其平均厚度范围为60-100μm，并且在脚底和手掌处可以达到600-700μm。它主要由角质形成细胞组成，但也存在其它细胞，并且位于将其与真皮分离的基底膜上。2、在绝经期间，皮肤在其所有部分(即，真皮和表皮)中经历变化。3、主要的变化涉及真皮，并且为胶原含量的减少和真皮厚度的减小。在绝经期女性中，这导致皮肤和/或粘膜变薄。然后女性体会到“皮肤干燥”或者皮肤绷紧的感觉以及表面皱纹的加剧，并观察到细纹。皮肤具有粗糙感。最后，皮肤显示出降低的柔软性。4、涉及表皮的主要变化是角质形成细胞分化的减少，导致角化细胞的蛋白基质缺乏，金属蛋白酶(其是降解细胞外基质和参与皮肤衰老的蛋白酶)增加，以及各种粘多糖合成减少。5、致力于护理皮肤的配制品的开发是永久的。6、多种多样的化妆品组合物已经用于护理皮肤，例如用于修复皮肤。然而，对于它们中的大多数而言，护理皮肤(尤其修复皮肤)的效果不令人满意。7、因此，仍需要配制用于护理皮肤的组合物，其可提供修复和/或舒缓效果。8、发明概述9、申请人现已发现，有可能配制用于护理皮肤的组合物，其可提供修复和/或舒缓效果。10、因此，在第一方面，本发明提供用于护理皮肤的组合物，其包含：11、(i)至少一种trpv1拮抗剂；12、(ii)至少一种式(i)化合物：13、14、其中：r1＝h或-ch3；r2＝h或-ch3；r3＝-ch3；并且r1和r2不同时等于h；和15、(iii)至少一种维生素化合物，其选自维生素b5及其衍生物。16、在第二方面，本发明提供用于护理皮肤的非治疗性方法，其包括将根据本发明的第一方面的组合物施用于皮肤。17、本发明组合物可为皮肤提供修复和/或舒缓效果。18、本发明的其它优点在阅读下面的描述和实施例时将更清楚地显现。19、附图简述20、现将参考附图，仅通过举例的方式描述本发明的实施，其中：21、图1显示了在没有sds(十二烷基硫酸钠)攻击的情况下，施用各组合物时的细胞活力。22、图2显示了在用1.0 mg/ml的sds诱导刺激之后施用各组合物时的细胞活力。23、发明详述24、除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。当术语在本说明书中的定义与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义冲突时，本文中描述的定义应适用。25、在下文中且除非另外指明，否则数值范围的上下限包括在该范围内，在表述“介于……和……之间”和“……至……”中尤其如此。26、此外，本说明书中使用的表述“至少一个/种”等同于表述“一个/种或更多个/种”。27、贯穿本技术，术语“包含/括”应解释为涵盖所有具体提及的特征以及任选的、额外的、未指明的特征。如本文所使用的，术语“包含/括”的使用还公开了其中不存在除具体提及的特征之外的特征(即，“由……组成”)的实施方案。28、除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的表示成分的量等等的所有数值应理解为被术语“约”修饰。因此，除非相反指示，否则本文中描述的数值和参数是能够根据所需目的而视需要变化的近似值。29、除非另外指明，否则本发明中的所有百分比指重量百分比。30、trpv1拮抗剂31、根据第一方面，本发明组合物包含至少一种trpv1拮抗剂。32、瞬时受体电位香草素1型(trpv1)是配体门控离子通道，其充当包括热、酸、辣椒素在内的多种疼痛刺激物和各种各样推定的内源性脂质配体的集合体。trpv1在中枢神经元和周围神经元上表达。trpv1还在许多非神经元细胞中表达，其中有角质形成细胞、分化的皮脂细胞、毛囊细胞、汗腺导管、外泌汗腺的分泌部分、肥大细胞和3t3-l1-前脂肪细胞和成纤维细胞。角质形成细胞中的trpv1活化导致释放炎症介质，例如pge2(前列腺素e2)和il-8(白细胞介素-8)，并且相应诱导基质金属蛋白酶(例如mmp-1)。33、trpv1拮抗剂已显示在动物模型中降低炎性疼痛以及在镇痛剂量下引起有限的体温过高。34、trpv1拮抗剂的实例包括辣椒平、(e)-3-(4-叔丁基苯基)-n-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)丙烯酰胺和4-叔丁基环己醇。35、优选地，trpv1拮抗剂是4-叔丁基环己醇。36、尤其，trpv1拮抗剂是反式-4-叔丁基环己醇。37、在本发明的上下文中，术语“反式-4-叔丁基环己醇”在此包括由下式代表的(+)-反式-4-叔丁基环己醇、(-)-反式-4-叔丁基环己醇、及其混合物。38、39、作为trpv1拮抗剂的商品实例，可提及来自德国霍尔茨明登的symrise gmbh的symsitive 1609，其为4-叔丁基环己醇。40、有利地，相对于组合物的总重量计，trpv1拮抗剂在组合物中的存在量范围为0.001wt.％-1wt.％，优选0.02wt.％-1wt.％，更优选0.05wt.％-0.5wt.％。41、式(i)化合物42、根据第一方面，本发明组合物包含至少一种式(i)化合物：43、44、其中：r1＝h或-ch3；r2＝h或-ch3；r3＝-ch3；且r1和r2不同时等于h。45、优选的式(i)化合物是羟基积雪草苷(式(i)化合物，其中r1＝r3＝-ch3且r2＝h)和特米诺苷(式(i)化合物，其中r1＝h且r2＝r3＝-ch3)。46、这些式(i)化合物且尤其它们的混合物可根据描述于申请wo 2004/062678中的方法，特别提取自积雪草(centella asiatica)。47、根据本发明的优选实施方案，使用羟基积雪草苷和特米诺苷的混合物。更优选地，相对于羟基积雪草苷和特米诺苷的混合物的总重量计，该混合物具有范围为30wt.％-70wt.％，尤其范围为45wt.％-55wt.％，且更尤其为50wt.％的羟基积雪草苷含量。48、根据本发明的尤其优选的实施方案，将使用积雪草(centella asiatica)提取物，相对于该提取物的重量计，其包含超过95wt.％的羟基积雪草苷/特米诺苷混合物。49、包含超过95wt.％的羟基积雪草苷/特米诺苷混合物(50/50wt.％)的积雪草(centella asiatica)提取物由bayer尤其以商标名madecassoside销售。50、羟基积雪草苷的商业产品还可得自seppic公司，其由羟基积雪草苷组成。51、有利地，相对于组合物的总重量计，上文描述的式(i)化合物在组合物中的存在量范围为0.01wt.％-1wt.％，优选0.02wt.％-0.8wt.％，更优选0.05wt.％-0.5wt.％。52、维生素化合物53、根据第一方面，本发明组合物包含至少一种维生素化合物，其选自维生素b5及其衍生物。54、术语“维生素b5”具有其在生物化学中常用且普通的含义。55、维生素b5也称作泛酸，其具有以下结构。56、57、作为维生素b5衍生物的实例，可提及：58、59、以上维生素b5衍生物可容易地转化为维生素b5。60、因此，优选地，根据本发明的组合物包含至少一种选自以下的维生素化合物：维生素b5、泛醇三乙酸酯、乙基泛醇、泛醇基乙基醚、泛酸钙、及其组合。61、尤其，泛醇是d-泛醇，其在皮肤中可转化成泛酸。62、有利地，相对于组合物的总重量计，维生素化合物在该组合物中的存在量范围为0.001wt.％-5wt.％，优选0.02wt.％-2wt.％，更优选0.02wt.％-1wt.％。63、本发明的发明人发现，利用trpv1拮抗剂、式(i)化合物和选自维生素b5及其衍生物的维生素化合物的组合获得了修复和/或舒缓皮肤方面的协同效果。64、水相65、本发明组合物可包含水相。66、所述水相包含水。67、有利地，相对于本发明组合物的总重量计，水在该组合物中的存在量范围为60wt.％-90wt.％，优选70wt.％-88wt.％。68、优选地，水相包含(在室温25℃下)可与水混溶的有机溶剂，以便于提供水合效果，该有机溶剂选自具有2-20个碳原子，优选2-10个碳原子，且优选具有2-6个碳原子的二元醇和多元醇，例如甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、辛甘醇、一缩二丙二醇、二甘醇；及其混合物。69、如果存在，则有利地，相对于组合物的总重量计，选自二元醇和多元醇的可与水混溶的有机溶剂在组合物中的存在量范围为0.5wt.％-20wt.％，优选1wt.％-10wt.％。70、优选地，本发明组合物的水相包含水、辛甘醇和甘油。71、油相72、本发明组合物可包含油相。73、有利地，相对于本发明组合物的总重量计，油相的存在量范围为1wt.％-35wt.％，优选2wt.％-30wt.％，更优选3wt.％-20wt.％。74、所述油相优选包含至少一种油。油可以是挥发性或非挥发性的。75、术语“油”表示在室温(25℃)和大气压(760mmhg)下呈液体的水不混溶性非水性化合物。76、术语“非挥发性油”表示在室温和大气压下可保留在角蛋白材料上至少数小时，并且特别具有小于10-3mmhg(0.13pa)的蒸气压的油。非挥发性油还可定义为具有一定的蒸发速率，以致在前文定义的条件下，30分钟之后的蒸发量小于0.07mg/cm2。77、这些油可以具有植物、矿物或合成来源。78、所述油可选自烃化油或氟化油。79、术语“基于烃的油”或“烃化油”表示基本上由碳原子和氢原子以及任选的氧原子和氮原子形成或者甚至由碳原子和氢原子以及任选的氧原子和氮原子构成，并且不含硅杂原子和氟杂原子的油。此类油可含有醇基、酯基、醚基、羧酸基、胺基和/或酰胺基。80、术语“氟化油”表示含有至少一个氟原子的油。81、优选地，油相包含酯油。82、额外的化妆品活性成分83、本发明组合物可包含额外的化妆品活性成分。84、作为化妆品活性成分的实例，可提及保湿剂，例如蛋白质水解物；植物提取物(例如番木瓜(carica papaya)果提取物、水解梨果仙人掌(opuntia ficus-indica)花提取物)；其它维生素，例如维生素a(视黄醇)、维生素e(生育酚)、维生素c(抗坏血酸)、以及所述维生素的衍生物(尤其酯)及其混合物；尿素；咖啡因；绷紧剂；微循环作用剂、及其混合物。85、本领域技术人员容易基于根据本发明的组合物的最终用途来调节额外的化妆品活性成分的量。86、额外的助剂或添加剂87、本发明组合物可包含还可含有常规的化妆品助剂或添加剂，例如表面活性剂(例如硬脂酸、硬脂酸甘油酯、peg-100硬脂酸酯)、芳香剂、防腐剂(例如氯苯甘醚)和杀菌剂、增稠剂(例如黄原胶)、ph调节剂(例如三乙醇胺、柠檬酸、氢氧化钾和氢氧化钠)、及其混合物。88、本领域技术人员可选择额外的助剂或添加剂的量，以便于不会不利影响根据本发明的组合物的最终用途。89、根据尤其优选的实施方案，本发明提供用于护理角蛋白材料的组合物，相对于该组合物的总重量计，其包含：90、(i)0.05wt.％-0.5wt.％的反式-4-叔丁基环己醇；91、(ii)0.05wt.％-0.5wt.％的羟基积雪草苷；和92、(iii)0.02wt.％-1wt.％的至少一种选自以下的化合物：维生素b5、泛醇三乙酸酯、乙基泛醇、泛醇基乙基醚、泛酸钙、及其组合。93、盖仑形式和方法94、本发明组合物可以呈乳液(o/w或w/o)形式、或其它液体形式，例如爽肤水、精华液、润肤乳、膏霜、面膜、喷雾。95、本发明组合物可用于护理角蛋白材料。96、根据第二方面，本发明提供用于护理皮肤的非治疗性方法，其包括将根据本发明的第一方面的组合物施用于皮肤。97、以下实施例用于例示本发明，然而在本质上是非限制性的。98、实施例99、所使用的主要原料、其商品名和供应商列于表1中。100、表1101、102、103、发明例1-2和比较例1-3104、基于表2中给出的量来制备发明例(ie)1-3的组合物和比较例(ce)1-3的组合物。所述量以活性成分相对于组合物总重量计的重量％给出。105、表2106、 ie.1 ie.2 ie.3 ce.1 ce.2 ce.3 反式-4-叔丁基环己醇 0.1 0.2 0.4 1.0 2 - 羟基积雪草苷 0.05 0.1 0.5 1.0 - 1.0 泛醇 0.5 1.0 5.0 - 20 20 氯苯甘醚 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 辛甘醇 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 甘油 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00 硬脂酸 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 1.50 硬脂酸甘油酯(和)peg-100硬脂酸酯 0.80 0.80 0.80 0.80 0.80 0.80 异壬酸异壬酯 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 肉豆蔻酸肉豆蔻酯 1.23 1.23 1.23 1.23 1.23 1.23 辛酶/癸酶甘油三酯 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 牛油果树(butyrospermum parkii)果脂 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 水 至100 至100 至100 至100 至100 至100 107、制备方法：108、取发明配方1的组合物为例，如下制备上文列出的组合物：109、110、1.将a相的成分称重到容器中，并进行混合以获得透明混合物，然后在500rpm搅拌速率下，于75℃进行搅拌直到获得淡黄色透明液体；111、2.在85℃下加热b相预混物，然后在1500rpm搅拌速率下，于75℃将其添加到淡黄色透明液体中，并混合10分钟以获得白色乳液；112、3.在1500rpm搅拌速率下，于75℃添加c相预混物，以获得白色薄霜膏，然后冷却到40℃；113、4.在40℃下添加d相，然后在搅拌下冷却到室温，以获得组合物。114、评估115、如下测试细胞活力。116、使用1.0mg/ml的sds(十二烷基硫酸钠)诱导刺激反应。细胞活力代表每次处理之后的活细胞数量相对于每次处理之前的活细胞数量的百分比。117、如下计算细胞活力：118、细胞活力(％)＝n之后/n之前*100％119、n之前：每次处理之前的活细胞数量；120、n之后：每次处理之后的活细胞数量。121、细胞活力越高，细胞存活率越大。122、在同时暴露发明例1-3的组合物之后，观察到在1.0mg/ml sds下细胞活力的提高趋势，这表明较少的细胞死亡和较大的细胞存活率。123、分别在ic30-40和ic60-70下实施局部sds处理，以诱导局部刺激，同时使用待测试组合物的全身施用来抵消由sds处理引起的不良细胞效应。124、图1显示了在没有sds攻击的情况下施用各组合物时的细胞活力。125、图2显示了在用1.0mg/ml的sds诱导刺激之后施用各组合物时的细胞活力。126、根据发明例的组合物和根据比较例的组合物的细胞活力结果列于表3中。127、表3128、 性质 ie.1 ie.2 ie.3 ce.1 ce.2 ce.3 细胞活力(％) 51.2 58.1 44.7 36.0 9.7 9.3 129、可得出以下结论：本发明组合物可用于潜在抗炎。技术实现思路