一种硝酸甘油舌下片及其检测方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硝酸甘油舌下片及其检测方法。背景技术：1、安全性、有效性以及稳定性，是药品的三大重要指标（参见：2020年版《中国药典》）。长期以来，部分仿制药的质量一直比进口原研药的质量要差一些，主要就表现为药品在安全性、有效性以及稳定性方面的差距。2、其中，典型的例子是青霉素药品，国产青霉素药品大多都需要进行皮试，如果不慎没有进行皮试可能就会发生过敏反应，给患者造成伤害，严重的甚至可能危及生命安全，而进口青霉素药品在安全性、有效性以及稳定性的研究和控制等方面做的较好，很少发生过敏反应，临床使用前通常无需进行皮试。3、近年来，虽然我国也在不断提高药品安全性和有效性等方面的控制要求，但现实情况仍然是不尽如人意，结果不够理想。例如，2020年版《中国药典》（二部：硝酸甘油片）中的要求相对宽松：①1,2-二硝酸甘油的含量≤1.0wt%（即：不得超过1.0wt%）；②1,3-二硝酸甘油的含量≤1.0wt%；③总杂含量≤3.0wt%。4、而进口药品注册标准中的要求相对严格：①1,2-二硝酸甘油的含量≤0.7wt%（即：不得超过0.7wt%）；②1,3-二硝酸甘油的含量≤1.0wt%；③总杂含量≤2.0wt%。5、硝酸甘油具有挥发性，在较高浓度下容易挥发和/或发生爆炸，而且也不太稳定，容易发生降解，主要的降解产物为1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油。因此，硝酸甘油片剂（包括舌下片等）通常采用10%硝酸甘油乙醇溶液作为原料药，例如中国专利申请cn113679682 a、cn 114404374 a等，以便运输、贮存和/或保障其稳定性。6、然而，10%硝酸甘油乙醇溶液仍具有一定的危险性，同时也有乙醇的特臭气味（参见：2020年版《中国药典》二部：硝酸甘油溶液），极大的影响和限制了硝酸甘油片剂尤其是硝酸甘油舌下片的安全性、有效性和/或稳定性，以及其工艺技术水平和/或药品可及性等。7、因此，仍然有必要对硝酸甘油的制剂加以改进。技术实现思路1、针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种硝酸甘油舌下片及其检测方法。该硝酸甘油舌下片，解决了原料药硝酸甘油或其醇溶液的容易挥发和/或爆炸的风险问题，大大提升了硝酸甘油舌下片的生产安全性和/或便利性，并在保证安全性的情况下有效抑制硝酸甘油的降解速率和/或降解程度，提高了舌下片的稳定性。2、本发明提供的一种硝酸甘油舌下片，包含硝酸甘油乳糖和药学上可接受的辅料；其中，所述硝酸甘油乳糖中的硝酸甘油含量为1.81wt%～2.09wt%或9.5wt%～10.52wt%，和/或，所述硝酸甘油乳糖中的总杂含量≤2.0wt%（例如，≤1.9wt%、≤1.8wt%、≤1.7wt%、≤1.6wt%、≤1.5wt%、≤1.4wt%、≤1.3wt%、≤1.2wt%、≤1.1wt%、≤1.0wt%、≤0.9wt%、≤0.8wt%、≤0.7wt%、≤0.6wt%、≤0.5wt%等），和/或，所述硝酸甘油乳糖中的任意一种二硝酸甘油含量≤1.0wt%（例如，1.0wt%、≤0.9wt%、≤0.8wt%、≤0.7wt%、≤0.6wt%、≤0.5wt%等）；和/或，所述二硝酸甘油为1,2-二硝酸甘油和/或1,3-二硝酸甘油。3、进一步的，4、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片）中，所述硝酸甘油乳糖中的硝酸甘油含量为1.90wt%～1.96wt%，和/或，所述硝酸甘油乳糖中的总杂含量≤1.0wt%，和/或，所述硝酸甘油乳糖中的1,2-二硝酸甘油含量≤0.5wt%；和/或，所述硝酸甘油乳糖中的1,3-二硝酸甘油含量≤0.5wt%。5、进一步的，6、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片）中，所述药学上可接受的辅料至少包括单硬脂酸甘油酯，所述单硬脂酸甘油酯的含量≥93wt%，优选为≥95wt%；7、和/或，所述单硬脂酸甘油酯的游离甘油含量≤1wt%（例如，≤0.8wt%、≤0.75wt%等）；8、和/或，所述单硬脂酸甘油酯的酸值≤6（例如，6、5、4、3等）；9、和/或，所述单硬脂酸甘油酯的碘值≤3（例如，3、2.5、2等）；10、和/或，所述单硬脂酸甘油酯的羟值为290～330，优选为290～310；11、和/或，所述单硬脂酸甘油酯的皂化值为150～165，优选为155～165。12、进一步的，13、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片）中，所述硝酸甘油舌下片中的总杂含量≤2.0wt%（例如，≤1.9wt%、≤1.8wt%、≤1.7wt%、≤1.6wt%、≤1.5wt%、≤1.4wt%、≤1.3wt%、≤1.2wt%、≤1.1wt%、≤1.0wt%、≤0.9wt%、≤0.8wt%、≤0.7wt%、≤0.6wt%、≤0.5wt%等），和/或，所述硝酸甘油舌下片中的1,2-二硝酸甘油含量≤0.7wt%（例如，0.7wt%、≤0.6wt%、≤0.5wt%等）；和/或，所述硝酸甘油舌下片中的1,3-二硝酸甘油含量≤1.0wt%（例如，1.0wt%、≤0.9wt%、≤0.8wt%、≤0.7wt%、≤0.6wt%、≤0.5wt%等）。14、进一步的，15、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片）中，所述硝酸甘油舌下片的单片重量为40mg，包含4.0mg预胶化淀粉、1.2mg单硬脂酸甘油酯、1.2mg胶态二氧化硅、0.12mg硬脂酸钙以及15mg～16mg或20mg～21mg或30.5mg～31.5mg的硝酸甘油乳糖，余量为乳糖一水合物。16、此外，17、本发明还提供了前面任意一项所述硝酸甘油舌下片中有关物质的检测方法，所述检测方法的高效液相色谱条件包括：18、色谱柱：inertsil ods-3色谱柱或其等效柱；19、流动相a：纯化水；流动相b：甲醇；20、按照如下程序进行梯度洗脱：21、22、检测波长：180～280nm（例如，185nm、190nm、195nm、200nm、205nm、210nm、215nm、220nm、225nm、230nm、235nm、238nm、240nm、242nm、245nm、250nm、255nm、260nm、265nm、270nm、275nm等）。23、进一步的，24、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片中有关物质的检测方法）中，所述的有关物质包括1,2-二硝酸甘油和/或1,3-二硝酸甘油。25、进一步的，26、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片中有关物质的检测方法）中，所述色谱柱的规格为：4.6mm×250mm，5μm；和/或，所述的检测波长为210nm。27、进一步的，28、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片中有关物质的检测方法）中，柱温：15℃～45℃（例如，20℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、40℃、42℃、45℃等）；优选地，所述的柱温为40℃；29、和/或，进样体积：10µl～50µl（例如，进样体积为10µ1、15µ1、20µ1、25µ1、30µ1、35µ1、40µ1、45µ1等）；优选地，所述的进样体积为40µl；30、和/或，流动相流速：0.1ml/min～2ml/min（例如，流动相流速为0.5ml/min、0.6ml/min、0.7ml/min、0.8ml/min、0.9ml/min、1.0ml/min、1.2ml/min、1.5ml/min等）；优选地，所述的流动相流速为0.8ml/min～1.0ml/min。31、进一步的，32、上述的任一技术方案（硝酸甘油舌下片中有关物质的检测方法）中，所述的检测方法为定性检测或定量检测；优选地，所述的检测方法按照内标法、外标法或峰面积归一化法进行定量检测。33、关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。34、术语“药学上可接受的”，是指通常在化学或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。35、术语“辅料”，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。可以参考：国内外的药用辅料手册等公知常识类资料。36、本发明的有益效果，主要在于：37、本发明采用固态的硝酸甘油乳糖，解决了硝酸甘油或其醇溶液的容易挥发和/或爆炸的风险问题，大大提升了硝酸甘油舌下片的生产安全性和/或便利性，并在保证安全性的情况下有效抑制硝酸甘油的降解速率和/或降解程度，提高了舌下片的稳定性：加速稳定性和/或长期稳定性试验的各项指标检测结果，均符合进口药品注册标准要求。38、临床研究结果表明，与进口参比制剂相比，本发明的硝酸甘油舌下片，不仅在吸收速度和吸收程度上生物等效，而且安全性临床表现一致，均未观察到严重不良反应和导致脱落的不良反应，从而有助于提高我国药品质量。39、此外，40、本发明提供的硝酸甘油舌下片中有关物质的检测方法，检出的各色谱峰之间无明显干扰，分离度高，检测结果准确、可靠，满足《中国药典》对方法学验证的相关规定和要求，从而实现定性和/或定量检测，有效监测硝酸甘油舌下片药品的质量，更好地保障公众用药安全和促进医药产业健康发展。