一种退热药物组合物的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种退热药物组合物及其制备方法。背景技术：1、正常健康人的体温一般维持在36.2～37.2℃。机体具有两种调控体温的系统，一是行为调节，另一个是反馈调节。前者是有意识的活动；后者通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。温度感受器分为温觉感受器和冷觉感受器，体温调节中枢在下丘脑，体温中枢调定点上移，中心温度低于调定点时，调温指令传达到产热和散热器官，一方面通过运动神经引起骨骼肌的收缩可表现为颤动(寒战)，引起产热增多；另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少，最终导致发热。2、发热的机制分为由致热原引起和非致热原引起两种。非致热原机制引起的发热包括以下几种：(1)产热过多引起的发热：如甲状腺功能亢进、剧烈运动或癫痫持续状态等；(2)散热障碍造成的发热：如广泛皮肤病变、充血性心力衰竭等；(3)中枢性高热：如脑血管意外、中暑及重度安眠药中毒等引起体温调节中枢受损。致热原引起的发热是由致热原机制引起的发热。致热原分为两类：(1)外源性致热原：如病毒、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、细菌、真菌、原虫、抗原抗体复合物等，外源性致热原的分子结构复杂，不能透过血脑脊液屏障，故不能直接作用于下丘脑体温调节中枢，需要通过内源性致热原引起发热；(2)内源性致热原：宿主中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核巨噬细胞系统吞噬外源性致热原后分泌的白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等为内源性致热原，这些物质可以通过血脑屏障作用于体温调节中枢引起发热。3、内生致热原是导致发热的重要部分，许多研究表明，中药可通过降低发热动物血清中内生致热原的含量，和中枢体温调节介质peg2(前列腺素e2)、camp(环磷酸腺苷)、camp/cgmp(环磷酸鸟苷)含量，以及减少血浆过氧化脂质的含量，从而达到退热目的。在对内生性致热原的影响方面，il-lβ(白细胞介素-lβ)、tnf-α(肿瘤坏死因子-α)、il-6(白介素-6)是最常见的致炎性因子，可以引起动物发热。例如清热消炎颗粒的退热作用是降低外周血清中致热因子il-lβ、tnf-α、il-6含量协同发挥退热作用；张氏石膏粳米汤能在降低对干酵母发热模型大鼠体温的同时，显著性降低血清中的il-lβ、tnf-α、il-6水平。4、前列腺素e2(prostaglandin e2，pge2)是机体内合成的一种最广泛的前列腺素亚型，并且作为一种重要的炎症细胞因子，在炎症反应下，pge2表达含量增加并被释放出来，可与缓激肽等其它炎性介质起协同作用，加剧组织内的炎症反应。pge2在炎症反应过程中，具有舒张毛细血管、增大毛细血管的通透性、白细胞趋化及发热作用，从而造成组织水肿。在炎症急性期，损伤部位pge2含量增多，造成局部组织红、热、肿、痛，但受损组织的炎症消退及组织修复要通过加速抑制组织内pge2水平来实现。5、白细胞介素10(interleukin-10，il-1o)是抗炎细胞因子之一，它并不影响病毒持久性，而是限制损伤期间组织病变的扩张。6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，tnf)是免疫系统的主要调节因子，通过激活和募集免疫细胞，在炎症刺激下向nf-κb(核因子-κb)转化，促进氧化应激以及cox-2向炎症产物的转化，在炎症的扩散中起到重要作用。而il-6、il-1β是强力细胞趋化因子，通过激活中性粒细胞促进炎性介质的释放，从而对组织带来损伤性破坏。7、pge2、camp是目前公认的中枢发热介质，并被认为是终末环节的发热介质。有研究表明，pge2与下丘脑视前区核中部的前列腺素e受体3(ep3受体)结合导致发热。疏解退热汤能显著性降低发热大鼠下丘脑中pge2；建立内毒素致热家兔模型后，模型组家兔下丘脑中pge2含量显著上升而给予香芩退热颗粒后pge2含量显著下降；热毒宁注射液通过降低发热模型大鼠脑脊液和下丘脑中camp含量来发挥退热作用。以上研究均说明中枢pge2、camp含量的降低是许多中药发挥退热作用的原因。8、此外，na+/ca2+比值对体温调定点稳定起重要作用。na+/ca2+比值升高会导致体温升高。白虎汤能显著抑制na+/ca2+的浓度，从而达到降低大鼠体温的作用。酵母发热大鼠模型下丘脑组织中5-ht、去甲肾上腺素(ne)、多巴胺(da)含量明显升高，分别给予清热中药、桂枝汤、白桦提取物后均能明显降低其水平。因此揭示了某些中药退热作用的机理之一可能是通过影响中枢单胺类神经递质的含量。9、药物发挥退热作用时，负调节因素也参与了体温降低的过程。大量的实验表明，家兔发热时，腹中膈区精氨酸加压素(avp)含量增加，外周中avp释放增多，表明avp具有一定的退热作用，作为机体体温的负反馈调节介质，抑制机体体温过高；例如，脑热清可以抑制下丘脑camp的生成与释放，同时促进腹中隔avp释放，通过这两种途径发挥退热作用。10、甾体(steroids)是一类结构非常特殊的天然产物，其分子母体结构中都含有环戊烷骈多氢菲(cyclopentano-perhydrophenanthrene)碳骨架，此骨架又称甾核(steroidnucleus)。甾体化合物是天然产物中最广泛出现的成分之一，几乎所有生物体自身都能生物合成甾体化合物。天然甾体化合物种类很多、结构复杂、数量庞大、生物活性广泛，是一类重要的天然有机化合物。11、很早以前甾体化合物就被用于疾病的治疗，据记载早在1775年，英国医生withering就发现干燥的洋地黄叶(digitalis leaf)对风湿浮肿有非常好的效果，后来发现是对弱化的心脏有强心作用，洋地黄叶中主要成分包括地高辛(digoxin)和洋地黄毒苷(digitoxin)等强心苷类甾体成分。德国药剂师schmiedeberg在1875年分离得到了洋地黄毒苷的纯品，后来法国药剂师nativelle将洋地黄毒苷用于临床。12、甾体化合物具有广泛的生物活性，还有如抗生育、抗肿瘤等作用。例如，研究发现植物蜕皮类固醇(phytoecdysteroids)有助提高体内蛋白质转化成肌肉的速度，从而提高肌肉质量。甾体药物和天然产物有着密切关系，仅以薯蓣皂苷元(diosgenin)为原料半合成的药物就有60种左右；从化学分类看，直接作为药物的天然甾体化合物的数量也不少，如地高辛、洋地黄毒苷、蟾蜍毒素等。13、20世纪20～30年代，科学家先后发现了雌甾酮(estrone)、雌三醇(estriol)、雄甾酮(androsterone)、马萘雌酮(equilenin)、孕甾酮(progesterone)、雌二醇(estradiol)和睾丸酮(testosterone)等多种性甾体激素化合物，后来，美国科学家又发现了肾上腺皮质激素可的松(cortisone)，其中有不少科学家因为在甾体化合物领域的卓越研究而获得诺贝尔奖。14、人体中甾体激素类成分对生命的发育是非常重要的，如雌二醇是维持女性生殖系统发育的重要雌性激素，对于调节月经周期具有重要作用。在动物体内也有类似结构的甾体激素，如马萘雌酮是从怀孕母马的尿液中分离得到的一种雌性激素。15、目前用于临床治疗的甾体药物包括天然药物以及来自半合成或全合成的甾体药物超过150种，正在进行安全性或临床研究的就有50多种。甾体化合物在临床上应用最多的是激素类药物，具有抗炎、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，广泛应用于治疗多种疾病，如常用的几种代表性人工半合成的甾体激素类药物倍他米松、地塞米松、泼尼松、氢化可的松等。16、槭叶草为虎耳草科植物槭叶草的全草。学名：mukdenia rossii(oliv.)koidz.，俗名：丹顶草、腊八菜、爬山虎，异名：saxifraga rossii aceriphyllum rossii。17、槭叶草是多年生草本，高10-30cm。地下茎粗壮，有褐色鳞片。基生叶1-2片，无毛；叶柄长5-18cm；叶片卵圆形，掌状5-7浅裂或深裂，裂片卵状披针形，先端渐尖或急尖，基部心形或楔形，边缘有锯齿；花葶疏生柔毛。复伞形花序，长5-7cm，密生短腺毛和微柔毛；花梗长2-4mm；花萼钟状，白色，长5-6mm，有5-6深裂，裂片狭卵形，先端钝；花瓣5-6，披针形，白色，较萼片短；雄蕊5-6，长约2mm，花药近球形；心皮2，合生至中部，子房半下位。蒴果。种子多数。花期5-6月，果期6-7月。生于近水边的山谷石崖上。分布于中国吉林、辽宁。朝鲜也有分布。18、作为药材，槭叶草，甘、微苦；平。归心经。用于治心慌；心悸。19、韩国研究者jae-taek han等在槭叶草中提取分离获得了五种三萜类化合物3-氧代-齐墩果酸-12-en-27-油酸(1)，3a-羟基齐墩果油-12-en-27-油酸(2)和3β-羟基齐墩果油-12-en-27-油酸(3)，3a，23-二羟基齐墩果酸-12-en-27-oic酸(4)和3α，23-二羟基齐墩果酸-12-en-29-oic酸(5)，其中化合物(4)和(5)被名为槭叶草酸a和槭叶草酸b，为两种新的三萜化合物，并通过体外受体结合实验证实，化合物(2)(3)(4)具有显著的acat抑制剂作用。ic50依次为65.0，77.9和66.1um。20、槭叶草酸a和槭叶草酸b化学结构如下：21、22、但是，现有技术中并没有上述五个三萜化合物其他活性的报道。技术实现思路1、本发明专利申请对上述五个三萜类化合物做了进一步的研究，发现槭叶草酸b具有良好的退热作用。2、本发明首先公开槭叶草酸b用于制备退热药物的用途。所述槭叶草酸b的化学结构如下：3、4、槭叶草酸b，分子式c30h48o4，化学名：3α，23-二羟基齐墩果酸-12-en-29-oic酸，分子量472.70。cas编号为86425-21-0。5、为了进一步应用，槭叶草酸b可以加入药学上可接受的辅料从而制备成片剂，胶囊，颗粒剂或其他口服固体形式。6、优选的，在口服固体形式中，单位制剂槭叶草酸b用量为5-15mg7、优选的，在口服固体形式中，单位制剂槭叶草酸b用量为15mg。8、优选的，含有槭叶草酸b的口服固体处方组成如下：9、 原辅料 用量 槭叶草酸b 5-15mg 碳酸氢钠 5-15mg 微晶纤维素 59-79mg 交联羧甲基纤维素钠 5mg 微粉硅胶 5mg 硬脂酸镁 1mg 纯化水 适量 共制备 1片/粒/袋 10、制备工艺如下：11、步骤1)取处方量碳酸氢钠，加入适量纯化水，搅拌，使溶解，得碳酸氢钠溶液；12、步骤2)取步骤1)所得溶液，加入处方槭叶草酸b，搅拌，使溶解，得含药溶液；13、步骤3)取处方量微晶纤维素，加入步骤2)所得的含药溶液，制软材，过筛制粒，干燥，整粒，得含药颗粒；14、步骤4)取步骤3)所得含药颗粒，加入处方量微粉硅胶和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；15、步骤5)取步骤4)所得物料，加入处方量硬脂酸镁；16、步骤6)取步骤5)所得物料，进一步压片制备成片剂或进一步装入合适的胶囊壳制备硬胶囊剂或者装入铝箔袋，得到颗粒剂。17、本发明的有益效果：本技术首次研究发现槭叶草酸b具有退热退热的作用，可以用于制备退热药物。槭叶草酸b在高剂量下(0.5mg/kg)退热效果优于阳性对照组(对乙酰氨基酚，0.2g/kg)，和槭叶草酸a(0.5mg/kg)。并且槭叶草b中(0.1mg/kg)、低剂量(0.01mg/kg)组的退热效果优于槭叶草酸a(0.5mg/kg)。证明槭叶草酸b的退热活性显著优于槭叶草酸a。