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一种拉莫三嗪控释制剂及其制备方法与流程

发布日期:2024-08-22 浏览次数: 专利申请、商标注册、软件著作权、资质办理快速响应热线:4006-054-001 微信:15998557370


一种拉莫三嗪控释制剂及其制备方法与流程
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摘要: 本发明涉及控释材料,更具体地说,涉及一种拉莫三嗪控释制剂及其制备方法。、拉莫三嗪是治疗中枢神经系统(部分发作性癫痫发作)药物制剂,拉莫三嗪化学名称为:,-二氨基--(,-二氯苯基)-as-三嗪,其分子式为chncl,其分子量为.,pk a为.。拉莫三嗪极微溶于水(在℃下.mg/ml)并且微...
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本发明涉及控释材料,更具体地说,涉及一种拉莫三嗪控释制剂及其制备方法。背景技术:1、拉莫三嗪是治疗中枢神经系统(部分发作性癫痫发作)药物制剂,拉莫三嗪化学名称为:3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-as-三嗪,其分子式为c9h7n5cl2,其分子量为256.09,pk a为5.7。拉莫三嗪极微溶于水(在25℃下0.17mg/ml)并且微溶于0.1m hcl(在25℃下4.1mg/ml),其化学结构式为:2、3、药理学研究结果显示,拉莫三嗪是一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂。在培养的神经细胞中,它产生一种应用和电压依从性阻滞持续的反复放电,同时抑制病理性兴奋性谷氨酸释放(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用),也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发,产生抗癫痫作用。其适应症包括简单部分性癫痫发作、复杂部分性癫痫发作、续发性全身强直-阵挛性癫痫发作、原发性全身强直-阵挛性癫痫发作以及合并有lennox-gastaut综合征的癫痫发作等等。4、市场上所销售的常规拉莫三嗪的制剂,一旦到达胃中立即释放活性成分,血浆浓度峰值出现在给药后i.4~4.8小时的任何时间点。其缺点是常规片剂所获得的血浆浓度(药物动力学曲线(pk))是周期性的,在给药后获得一个血浆浓度峰值,然后在下一次给药前出现一个血浆浓度低谷。对于癫痫症的治疗而言,低谷可能引起爆发性癫痫发作。此外,人们通常认为,每次癫痫发作可能会增加再次发生癫痫发作的风险,并且恶化总的预测。就癫痫患者而言,主要治疗目的就是维持足够的抗癫痫药水平和防止随后的癫痫发作。而癫痫发作引起的咽下困难也较为普遍,严重妨碍了口服制剂的疗效。因此,提高给药方案的顺应性对维持治疗性血药浓度是必需的。在进行局部吸收研究的过程中,最近发现当药物被运送到胃肠道中的胃和升结肠之间的任何一点时,拉莫三嗪的吸收度是相同的。不管所给予的药物是固体还是液体,它们的吸收度也是相同的,这为其作为缓控释制剂提供了可能,而缓控释制剂的一个优点正是减少患者服药次数,增加用药的适应性。技术实现思路1、有鉴于此,本发明的目的在于提供一种拉莫三嗪控释制剂及其制备方法,本发明采用粉末直压法制备片芯,省去湿法制粒以及干燥步骤,明显缩短工艺周期;此外,本发明使用非水溶性材料和低粘度粘合剂的组合或者抗粘剂作为包衣的控释材料,降低生产成本。2、为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:3、一种拉莫三嗪控释制剂,包括:片芯以及包覆所述片芯的包衣;4、所述片芯包括拉莫三嗪、控释材料和辅料;5、所述片芯由粉末直压法制得;6、所述包衣包括(1)或(2):7、(1)抗粘剂;8、(2)非水溶性材料和低粘度粘合剂;所述低粘度粘合剂的粘度为1~20mpa·s。9、在本发明中,所述抗粘剂包括滑石粉;所述抗粘剂在包衣中的含量为25wt%~35wt%,优选为29wt%或28wt%。10、在本发明中,所述非水溶性材料包括乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚乙烯中的一种或多种;11、所述低粘度粘合剂包括聚维酮、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种;12、所述非水溶性材料和低粘度粘合剂在包衣中的含量为80wt%~90wt%,优选为85wt%~90wt%,再优选为88wt%或87.5wt%;13、所述非水溶性材料和低粘度粘合剂的质量比为1:(1~3)。14、在本发明中,所述包衣包括抗粘剂时,所述包衣还包括肠溶材料;所述肠溶材料包括丙烯酸酯共聚物;在本发明的一个实施例中,所述丙烯酸酯共聚物为尤特奇l30d-55;15、所述肠溶材料和抗粘剂的质量比为(2~3):1;优选为2:1。16、在本发明中,所述包衣包括增塑剂;所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、枸橼酸三乙酯或聚乙二醇中的一种或多种,优选为枸橼酸三乙酯;所述增塑剂在包衣中的含量为11wt%~17wt%。17、在本发明中,所述控释材料包括羟丙甲纤维素;在本发明的一个实施例中,所述羟丙甲纤维素包括羟丙甲纤维素hpmc k100lv、羟丙甲纤维素hpmc k4m、羟丙甲纤维素hpmce4m中的一种或多种;18、所述控释材料在片芯中的含量为30wt%~45wt%。19、在本发明中,所述辅料包括填充剂;20、所述填充剂包括第一填充剂和第二填充剂;21、所述第一填充剂包括喷雾干燥乳糖;所述喷雾干燥乳糖在片芯中的含量为30wt%~45wt%,再优选为31wt%~42wt%;所述第一填充剂还包括二氧化硅;所述二氧化硅和喷雾干燥乳糖的质量比为1:(60~80);优选为1:60或1:80;22、所述第二填充剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、磷酸氢二钙、木糖醇、聚乙二醇中的一种或多种,优选为硬脂酸镁;23、所述第二填充剂在片芯中的含量为0.4wt%~0.5wt%,优选为0.4wt%~0.42wt%。24、在本发明中,所述拉莫三嗪在控释制剂中的含量为15wt%~50wt%,优选为16wt%或47wt%。25、在本发明中,所述片芯和包衣的质量比为(15~30):1,更优选为(19~20):1,再优选为27:1、20:1或19:1。26、本发明的上述方法制得的拉莫三嗪控释制剂,规格有25mg、50mg、100mg、200mg、250mg和300mg,优选为50mg和200mg。27、本发明还提供了上述拉莫三嗪控释制剂的制备方法,包括:28、(a)采用粉末直压法,将拉莫三嗪、控释材料和辅料压制成片芯;29、(b)将所述片芯和包衣材料溶解在溶剂中,对片芯包覆包衣;30、所述包衣包括(1)或(2):31、(1)抗粘剂;32、(2)非水溶性材料和低粘度粘合剂;所述低粘度粘合剂的粘度为1~20mpa·s。33、在本发明中,所述粉末直压法包括:将制备片芯的原料混合、压片,得到片芯;混合的时间优选为50~80min;优选将制备片芯的原料过筛。34、在本发明中,所述粉末直压法优选包括:将活性成分和控释材料混合,再与第一填充剂混合,最后与第二填充剂混合,压片,得到片芯。35、在本发明中,所述包覆包衣的温度为40~50℃;所述步骤(b)具体为:将非水溶性材料、低粘度粘合剂、增塑剂和水混合,搅拌体系,向体系中加入片芯,对片芯进行包衣,得到拉莫三嗪控释制剂;所述包衣的过程优选在包衣锅中进行。36、本发明还提供了一种拉莫三嗪控释制剂,包括:片芯以及包覆所述片芯的包衣;37、所述片芯包括拉莫三嗪、控释材料和辅料;38、所述片芯由流化床制粒法制得;39、所述包衣包括(1)或(2):40、(1)抗粘剂;41、(2)非水溶性材料和低粘度粘合剂;所述低粘度粘合剂的粘度为1~20mpa·s;42、所述抗粘剂在包衣中的含量为25wt%~35wt%;43、所述非水溶性材料和低粘度粘合剂在包衣中的含量为80wt%~90wt%。44、在本发明中,所述抗粘剂包括滑石粉;所述抗粘剂在包衣中的含量优选为29wt%或28wt%。45、在本发明中,所述非水溶性材料包括乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚乙烯中的一种或多种;46、所述低粘度粘合剂包括聚维酮、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种;47、所述非水溶性材料和低粘度粘合剂在包衣中的含量优选为85wt%~90wt%,再优选为88wt%或87.5wt%;48、所述非水溶性材料和低粘度粘合剂的质量比为1:(1~3)。49、在本发明中,所述包衣包括抗粘剂时,所述包衣还包括肠溶材料;所述肠溶材料包括丙烯酸酯共聚物;在本发明的一个实施例中,所述丙烯酸酯共聚物为尤特奇l30d-55;50、所述肠溶材料和抗粘剂的质量比为(2~3):1;优选为2:1。51、在本发明中,所述包衣包括增塑剂;所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、枸橼酸三乙酯或聚乙二醇中的一种或多种,优选为枸橼酸三乙酯;所述增塑剂在包衣中的含量为11wt%~17wt%。52、在本发明中,所述控释材料包括羟丙甲纤维素;在本发明的一个实施例中,所述羟丙甲纤维素包括羟丙甲纤维素hpmc k100lv、羟丙甲纤维素hpmc k4m、羟丙甲纤维素hpmce4m中的一种或多种;53、所述控释材料在片芯中的含量为30wt%~45wt%。54、在本发明中,所述辅料包括填充剂;55、所述第一填充剂包括一水乳糖;所述一水乳糖在片芯中的含量为25wt%~40wt%,再优选为27wt%~37wt%;56、所述第二填充剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、磷酸氢二钙、木糖醇、聚乙二醇中的一种或多种,优选为硬脂酸镁;57、所述第二填充剂在片芯中的含量为0.4wt%~0.5wt%,优选为0.4wt%~0.42wt%。58、在本发明中,所述拉莫三嗪在控释制剂中的含量为15wt%~50wt%,优选为16wt%或47wt%。59、在本发明中,所述片芯和包衣的质量比为(15~30):1,更优选为(19~20):1,再优选为27:1、20:1或19:1。60、本发明的上述方法制得的拉莫三嗪控释制剂,规格有25mg、50mg、100mg、200mg、250mg和300mg,优选为50mg和200mg。61、本发明还提供了拉莫三嗪控释制剂的制备方法,包括:62、(ⅰ)采用流化床制粒法,将拉莫三嗪、控释材料和辅料压制成片芯;63、(ⅱ)将所述片芯和包衣材料溶解在溶剂中,对片芯包覆包衣;64、所述包衣包括(1)或(2):65、(1)抗粘剂;66、(2)非水溶性材料和低粘度粘合剂;67、所述抗粘剂在包衣中的含量为25wt%~35wt%;68、所述非水溶性材料和低粘度粘合剂在包衣中的含量为80wt%~90wt%。69、在本发明中,所述流化床制粒法包括:70、将除填充剂之外的物料投入到流化床中,配制造粒液,加入流化床中,开启喷枪,将制粒液喷入开始制粒,再通过设备将填充剂喷入,让填充剂与物料混合,在流化床内形成颗粒,收集颗粒;所述造粒液优选为40%乙醇的水溶液;收集颗粒后,压片,得到片芯。71、在本发明中,所述包覆包衣的温度为40~50℃;所述步骤(ⅱ)具体为:将非水溶性材料、低粘度粘合剂、增塑剂和水混合,搅拌体系,向体系中加入片芯,对片芯进行包衣,得到拉莫三嗪控释制剂;所述包衣的过程优选在包衣锅中进行。72、本发明的有益效果为:73、使用流化床制粒法或粉末直压法制备片芯;74、1)控释材料为高粘度大分子材料,在湿法制粒时极易粘结成大团块,通过流化床制粒可有效避免结块,颗粒均匀性、流动性都有明显改善,使得压片过程中间更容易控制,明显改善压片工艺;75、2)使用粉末直压法,可以省去湿法制粒以及干燥步骤,,明显缩短工艺周期;76、使用以下材料制备包覆片芯的包衣;77、3)在肠溶包衣中使用抗粘材料例如滑石粉,可以有效降低包衣粘度,明显缩短包衣时长,避免肠溶包衣过程耗时长问题;78、4)使用非水溶性材料和低粘度粘合剂制包衣,控制药物释放,避免用ph依赖性丙烯酸树脂,降低生产成本。

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