一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药，尤其涉及一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法。背景技术：1、甲氧氯普胺为多巴胺第2(d2)受体拮抗剂，同时还具有5－羟色胺4(5-ht4)受体激动效应，对5－ht3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区(ctz)中多巴胺受体而提高ctz的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。该药亦能阻断下丘脑多巴胺受体，抑制催乳素抑制因子，促进泌乳素的分泌，故有一定的催乳作用。对中枢其它部位的抑制作用较微，有较弱的安定作用，较少引起催眠作用。对于胃肠道的作用主要在上消化道，促进胃及上部肠段的运动；提高静息状态胃肠道括约肌的张力，增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加，阻滞胃—食管反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃的排空；促进幽门、十二指肠及上部空肠的松弛，形成胃窦、胃体与上部小肠间的功能协调。这些作用也可增强该药的止吐作用。发挥强大的中枢性镇吐作用。2、1964年12月，赛诺菲在比利时首次上市了10mg/2mld的盐酸甲氧氯普胺注射液、10mg的盐酸甲氧氯普胺片剂、5mg/ml的盐酸甲氧氯普胺口服溶液剂，用于治疗糖尿病胃轻瘫(糖尿病胃淤滞)、预防癌症化疗引起的恶心呕吐、辅助小肠插管、放射检查。随后赛诺菲在西班牙、法国上市盐酸甲氧氯普胺注射液。1971年4月高田製薬株式会社在日本上市10mg/2ml盐酸甲氧氯普胺注射液。国内有多家仿制制剂上市，但无原研注射剂制剂进口。针剂主要用于术后和化疗引起的恶心呕吐、糖尿病性胃轻瘫。甲氧氯普胺针剂已上市多年，止吐作用已得到多项临床试验的肯定，针剂优点：局部耐受性好，达到同样治疗目标时药用剂量小。3、目前国内上市的盐酸甲氧氯普胺注射液，原料药多为甲氧氯普胺，采用加盐酸溶液成盐工艺制备。根据近几年各省药监局抽检情况，存在多个厂家，多个批次的盐酸甲氧氯普胺注射液可见异物不合格的情况，其根本原因为甲氧氯普胺未能充分成盐，在放置期间析出，导致可见异物不合格，临床用药安全隐患较大。4、目前国内上市的盐酸甲氧氯普胺注射液ph值范围为2.5～4.5，ph值较低，临床使用过程中容易引起患者不适。5、因此，制备一种产品质量稳定，临床使用过程患者依从性高的盐酸甲氧氯普胺注射液具有重要意义。技术实现思路1、针对现有技术的不足，提供一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法，该注射液处方合理，工艺简单，稳定性好。2、本发明是通过以下技术方案实现的：3、一种盐酸甲氧氯普胺注射液，由以下体积份原辅料组成：4、甲氧氯普胺：1体积份；注射用水：10-15体积份；助溶剂：0.2-0.5体积份；盐酸溶液：0.08-0.2体积份；氯化钠：0.15-0.4体积份；ph调节剂：0.02-0.05体积份；5、所述盐酸甲氧氯普胺注射液的ph值为4.0-6.5。6、优选地，所述助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油或其他醇类中的一种或多种，ph调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液中的一种或多种。7、一种盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法，包括下述步骤：8、s1、混合，将注射用水和甲氧氯普胺依次注入制备设备中进行搅拌分散，而后加入丙二醇和1mol/l的盐酸溶液，搅拌至甲氧氯普胺完全溶解，得到混合药液；9、s2、调节ph值，在步骤s1得到的混合药液中加入氯化钠，逐步加入氢氧化钠溶液将ph值调节至4.0-6.5，得到成品药液；10、s3、灌封，将步骤s2得到的成品药液灌装在安瓿内；11、s4、灭菌，采用水浴灭菌柜对步骤s3灌封后的安瓿进行灭菌。12、为了进一步实现本发明，可优先选用以下技术方案：13、优选地，所述制备设备包括外壳、转动组件和测定组件；14、所述外壳呈封闭壳体状，外壳中部横向设置有隔板，所述隔板将外壳分为上部的混合仓和下部的调节仓，所述混合仓上部设置有若干个进药口，所述调节仓上部设置有填药口、中部设置有调节口、下部设置有出药口，所述隔板设置有连通口，所述连通口处设置有电磁阀；15、所述转动组件包括转轴，所述转轴转动设置于外壳轴心处，转轴位于混合仓的一段设置有螺旋状的桨叶，转轴位于调节仓的一段设置有搅拌杆；16、所述测定组件纵向滑动设置于调节仓内上部，测定组件包括测定板、第一电极和第二电极，所述测定板通过液压缸安装于隔板下侧，所述第一电极和第二电极均竖直向下设置于测定板下侧。17、优选地，所述连通口处的电磁阀串联有第一流量计，所述填药口设置有第二流量计。18、优选地，所述转动组件还包括减速箱和电机，所述转轴包括上轴和下轴，所述电机安装于外壳顶面，所述减速箱安装于隔板下侧，所述上轴上下两端分别传动连接至电机和减速箱，所述桨叶设置于上轴，所述下轴上端传动连接至减速箱，所述搅拌杆设置于下轴下部。19、优选地，所述下轴呈下端封闭的空心杆结构，下轴下部连通至调节口，所述搅拌杆呈空心杆结构，搅拌杆一端连通至下轴、另一端封闭，搅拌杆上均布有微孔。20、优选地，所述下轴下部设置有导流环，所述导流环转动套合于下轴且固定连接于外壳，导流环的纵向半截面呈匚形，导流环的两个水平段端部密封滑动贴合于下轴圆周外壁，下轴位于导流环内的一段圆周侧壁均布有若干个通孔，导流环的竖直段连通至调节口；21、所述下轴与搅拌杆连通处设置有第一单向阀，所述第一单向阀的流通方向为下轴流向搅拌杆，所述导流环与调节口连通处设置有第二单向阀，所述第二单向阀的流通方向为调节口流向导流环。22、优选地，所述导流环圆周外壁横向设置有多个固定杆，所述固定杆一端连接至导流环外壁、另一端连接至外壳内壁；23、其中一个所述固定杆为空心结构，该固定杆一端连通至导流环、另一端连通至调节口。24、优选地，所述下轴上部设置有抽压液组件，所述抽压液组件包括定位杆、升降套和活塞板，所述定位杆同轴设置于下轴内上部，定位杆上端固定连接至减速箱，所述升降套螺纹套合于定位杆，所述活塞板固定设置于升降套下端，活塞板轴向密封滑动设置于下轴内，活塞板位于搅拌杆或导流环与下轴连通处上方，电机驱动下轴往复正反转。25、通过上述技术方案，本发明的有益效果是：26、发明人在研究中发现，助溶剂丙二醇能够促进甲氧氯普胺的溶解，但是丙二醇的用量较低浓度较低时不足以使甲氧氯普胺溶解；当丙二醇的用量较高或者丙二醇在制剂中的浓度较高时，会引起显著的疼痛与刺激性。因此，助溶剂的用量是决定处方稳定性的关键。27、处方中对助溶剂进行严格的控制以及制备过程中对加料顺序的控制，使通过该处方及制备工艺制得盐酸甲氧氯普胺注射液药液具有良好的稳定性，通过加速、长期稳定性考察结果表明药液质量稳定可控。28、本发明中的制备设备将混合和调节ph值两个步骤整合为一体，便于连续工业化生产。且通过第一流量计和第二流量计的设置，使调节仓内加入的氯化钠的量与混合仓流入调节仓内的混合药液的量相匹配，更加便于工业化生产，并有助于提高生产效率。通过导流环和搅拌杆使ph调节剂在搅拌过程中快速均匀的混合在待调整ph值的药液中，提高了生产效率。同时本发明还设置有抽压液组件，便于控制ph调节剂的加入量，能快速精准的调整ph值。