一种多肽偶联物及其应用的制作方法

本发明涉及一种多肽偶联药物应用，特别是涉及一种肿瘤靶向激活的贝洛替康及其衍生物多肽偶联物及其应用。背景技术：1、结直肠癌，又称大肠癌，是指大肠上皮来源的癌症，包括结肠癌与直肠癌，病理类型以腺癌较为常见。在我国，结肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现为排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状。癌症晚期则表现为贫血、体重减轻等全身症状。结直肠癌在我国发病率及死亡率呈上升趋势，需要新型治疗药物以改善治疗效果，早期诊断，早期进行手术切除治疗，可以提高术后无病生存率和延长总生存期。2、骨肉瘤是全世界范围内最常见的肿瘤之一，具有较为严重的危害性。骨肉瘤患者病症表现为肠道剧烈疼痛，影响日常生活，给患者带来诸多的痛苦和困扰。一年内诊断出约2000万骨肉瘤新病例，死亡人数超过500万。40％的骨肉瘤患者发展成转移性疾病，目前缺乏针对骨肉瘤的新的有效治疗药物。3、乳腺癌是第三大常见的妇科恶性肿瘤。已知的常规治疗方案对大多数晚期或复发性乳腺癌患者无效。2018年乳腺癌新发病例数约57万人，死亡病例数约31万人。2020年12月世界卫生组织国际癌症研究机构发布的全球最新癌症负担数据中显示，乳腺癌的全球发病率在癌症中排名第7，死亡率排名第9。因此，基于这种情况，亟需研发针对乳腺癌有效的新型治疗药物。4、贝洛替康(belotecan)是一种合成的水溶性喜树碱类似物。其对各种人类肿瘤细胞显示出广泛的抗肿瘤活性，其效力相当于或高于喜树碱和拓扑替康，对于肺癌、卵巢癌、结直肠癌都有较好的治疗效果。但是，由于贝洛替康的副作用较强，例如会产生中性粒细胞及血小板减少、贫血、胃肠道毒性引起的腹泻、厌食等副作用，因而导致其在临床上的应用受限。目前，现有技术中没有关于提高贝洛替康抗肿瘤药物的靶向性及降低其副作用的相关研究，因此亟需研发一种能够提高贝洛替康的靶向性并降低其副作用的化合物，以达到更好地治疗癌症的效果。技术实现思路1、本发明提供一种肿瘤靶向激活的多肽偶联物及其制备方法和应用，能够解决现有技术中因贝洛替康药物不具备靶向性且副作用强导致临床应用受限的问题。本发明的多肽偶联物能够在肿瘤微环境中有选择性的释放，具有良好的靶向性，同时也极大地降低了贝洛替康的毒副作用，临床上可以使用更大的剂量来治疗癌症，提升整体的治疗效果。2、本发明提供一种多肽偶联物，所述多肽偶联物结构式如下：3、e-npeg-l1-l2-l3-l4-d4、其中，5、e为带马来酰亚胺的基团；6、npeg为n聚乙二醇，n为大于等于2且小于等于40的整数；7、l1、l2为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸或没有；8、l3为甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、胍氨酸或天冬酰胺；9、l4为甘氨酸、脯氨酸、对氨基苯甲醇或没有；10、d为贝洛替康或其衍生物。11、本发明还提供一种多肽偶联物，所述多肽偶联物结构式如下：12、e-npeg-l1-l2-l3-l4-d13、其中，14、e为带马来酰亚胺的基团；15、npeg为n聚乙二醇，n为大于等于2且小于等于40的整数；16、l1、l2为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸或没有；17、l3为甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、胍氨酸或天冬酰胺；18、l4为亮氨酸、异亮氨酸或没有；19、d为贝洛替康或其衍生物。20、本发明还提供一种多肽偶联物，所述多肽偶联物结构式如下：21、e-npeg-l1-l2-l3-l4-d22、其中，23、e为带马来酰亚胺的基团；24、npeg为n聚乙二醇，n为大于等于2且小于等于40的整数；25、l1、l2为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸或没有；26、l3为甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、胍氨酸或天冬酰胺；27、l4为甘氨酸、脯氨酸、对氨基苯甲醇、亮氨酸、异亮氨酸或没有；28、d为贝洛替康或其衍生物。29、本发明所述多肽偶联物，d基团结构为：30、31、其中，r为甲基、乙基、正丙基，异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基。32、本发明所述的多肽偶联物，e基团结构为：33、34、其中，n＝1-1835、本发明所述的多肽偶联物，可选自以下任一结构：36、37、38、39、40、41、42、其中，g:甘氨酸、a：丙氨酸、t：苏氨酸、s：丝氨酸、k：赖氨酸、n：天冬酰胺、f：苯丙氨酸、pab：氨基苯甲醇、l：亮氨酸、i：异亮氨酸、c瓜氨酸。43、本发明还提供一种药物组合物，所述的药物组合物中包括治疗有效量的本发明所述的多肽偶联物和药学上可接受的载体。44、本发明还提供一种所述的多肽偶联物或者所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。45、相比于现有技术贝洛替康，本发明提供的多肽偶联物极大的降低了毒副性更低、对肿瘤细胞的抑制作用显著增强、安全性显著提高，在肿瘤组织中释放良好，而在正常组织中不释放，做到了靶向释放。临床上可以使用更大的剂量来治疗癌症，提升整体的治疗效果。技术特征：1.一种多肽偶联物，其特征在于，所述多肽偶联物结构式如下：2.一种多肽偶联物，其特征在于，所述多肽偶联物结构式如下：3.根据权利要求1或2所述的多肽偶联物，其特征在于，所述d基团结构为：4.根据权利要求1或2所述的多肽偶联物，其特征在于，所述e基团结构为：5.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其特征在于，所述多肽偶联物为以下任一结构：6.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其特征在于，所述多肽偶联物为以下任一结构：7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中包括权利要求1-6任一项所述的多肽偶联物和药学上可接受的载体。8.权利要求1-6任一项所述的多肽偶联物、权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。技术总结本发明提供一种多肽偶联物及其应用，尤其涉及一种贝洛替康药物及其衍生物多肽偶联药物。本发明提供的多肽偶联药物在肿瘤微环境中有选择性的释放，能够解决现有技术中因贝洛替康药物不具备靶向性且副作用强导致临床应用受限的问题，临床上可以使用更大的剂量来治疗癌症，提升整体的治疗效果。技术研发人员：沈赞,赵盈茜,陈惠东,徐溢受保护的技术使用者：上海雅义生物医药科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15