化合物LYW-2与临床化疗药物组成的药物组合物及其

本发明属于生物医药领域，具体涉及新化合物lyw-2与临床化疗药物作为新的治疗肿瘤组合物的应用。背景技术：1、茚达特罗(indacaterol)在临床上为治理支气管扩张的平喘药，主要适用于成人慢性阻塞性肺疾病(copd)患者的维持治疗。近年来，随着对茚达特罗的作用机制进行深入研究发现其可以通过靶向致癌基因srsf6发挥抗肿瘤作用。2、为了提升茚达特罗在结直肠癌(crc)中的靶向效率以及肿瘤抑制作用，通过分子结构改造增加了系列化合物与srsf6的结合能力。lyw-2为系列化合物中具有显著结直肠癌细胞杀伤作用的化合物之一，该化合物通过精准靶向srsf6从而抑制下游zo-1分子可变剪接的发生。lyw-2作用于结直肠细胞sw620、hct116、rko和ht-29等，导致结直肠癌细胞中zo1e23保留，进而抑制crc的增殖、迁移和侵袭。3、目前crc的临床化疗使用多种基本化疗药物，主要有以氟尿嘧啶类的氟尿嘧啶、卡培他滨，铂类的奥沙利铂和喜树碱类的伊立替康三类药占据主导地位。4、5-fu又名5-氟尿嘧啶，属于胸苷酸合成酶抑制药。卡培他滨为5-f u的前体口服药物，在人体肝酶的作用下转化为5-fu。5-fu是临床治疗crc的一线化疗药物，是最早公认的治疗crc的化疗药物也是至今为止临床中最为基础最为重要的化疗药物。5-fu是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物，进入结直肠癌细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶，通过抑制胸苷酸合成酶的活性干扰dna的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。然而临床上患者对5-fu治疗的反应率仍然很低，5-fu的治疗效果经常受到个体肿瘤组织敏感性不同和药物耐药性的影响从而导致治疗效果不符预期。5、顺铂(cisplatin)，又名顺式-二氯二氨合铂，是一种含铂的抗癌药物。顺铂是多种实体瘤的一线化疗药物，包括肺癌、脑瘤、宫颈癌、膀胱癌、胃肠癌等。顺铂被癌症细胞摄取后通过水解活化进而进入细胞核与靶基因相互结合并且通过躲避癌细胞修复蛋白的作用进而发挥抑制肿瘤细胞活性的作用。然而癌症细胞对顺铂的耐药性依旧是目前临床化疗面临的一个重大问题。6、奥沙利铂(oxaliplatin)为第3代铂类抗癌药，为二氨环己烷的铂类化合物。奥沙利铂靶向致癌基因dna，通过铂原子与dna形成交叉联结，拮抗致癌基因的复制和转录从而抑制癌细胞的增殖。奥沙利铂是治疗消化道肿瘤，尤其是结直肠癌的参考药物，除此之外，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤均有治疗效果。临床上对5-fu治疗无效的或者对其他铂类药物治疗无效的患者可以更换奥沙利铂治疗，也可与5-fu进行联合治疗。然而，奥沙利铂使用一定概率上会导致严重的的神经毒性。7、伊立替康(irinotecan)是喜树碱的半合成衍生物，它是一种无活性的前体药物，主要在肝脏代谢。伊立替康进入人体后，转化为活性代谢物sn-38，可与拓扑异构酶i－dna复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接，sn-38活性是伊立替康的100-1000倍，而细胞毒性约为伊立替康的200-2000倍。临床上用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经5-fu化疗无效的患者，伊立替康可作为二线治疗药物。同时，伊立替康也应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的临床治疗。伊立替康与5-fu以及亚叶酸钙联合治疗对提高晚期直肠癌患者生存方面发挥了明显的优势，现已被公认为晚期直肠癌的标准治疗方案之一。8、目前，各类临床crc化疗一线、二线、三线药物均亟需可提高治疗效果或者抵抗单药耐药的联用药物。lyw-2作为srsf6的高效靶向药物，与5-fu、顺铂、奥沙利铂和伊立替康存在协同发挥抑制癌细胞增长、迁移和侵袭作用的潜在可能性。9、茚达特罗(indacaterol)在临床上为治理支气管扩张的平喘药，主要适用于成人慢性阻塞性肺疾病(copd)患者的维持治疗。近年来，随着对茚达特罗的作用机制进行深入研究发现其可以通过靶向致癌基因srsf6发挥抗肿瘤作用。10、为了提升茚达特罗在结直肠癌(crc)中的靶向效率以及肿瘤抑制作用，通过分子结构改造增加了系列化合物与srsf6的结合。lyw-2为系列化合物中具有显著结直肠癌细胞杀伤作用的化合物之一，目前并未有相关的化合物的lyw-2与临床用药联合治疗肿瘤，尤其是结直肠癌的相关报道。技术实现思路1、为提高临床化疗药物在治疗癌症中的效果，克服治疗过程中产生的耐药性以及提高治疗的敏感性，本申请提供如下技术方案：2、本发明的第一个方面提供一种肿瘤化疗药物的组合，其中，所述的药物组合中包括化合物lyw-2以及小分子化疗药物；其中，所述的化合物lyw-2的分子式如式i所示；在一个具体的实施方式中，所述小分子化疗药物包括但不限于5-fu、顺铂、奥沙利铂、伊立替康：优选的，所述的小分子化疗药物为卡培他滨(鉴于目前在临床中顺铂较少用于治疗结直肠癌)；在另外一个具体的实施方式中，所述的药物组合中，lyw-2与小分子化疗药物的使用浓度比为：1：2～6(lyw-2每日口服给药；化疗药物隔日口服给药)；优选的，lyw-2与小分子化合物的用量分别为50mg/kg：100～300mg/kg。3、本发明的第二个方面是提供本发明的第一个方面所述的药物组合在制备治疗癌症中的用途；优选的，所述的癌症为结直肠癌。4、本发明的第三个方面是提供化合物lyw-2在制备肿瘤药物增敏剂中的用途；其中，所述的肿瘤药物为小分子化疗药物；其中，所述的化合物lyw-2的分子式如式i所示；在一个具体的实施方式中，所述小分子化疗药物包括但不限于5-fu、顺铂、奥沙利铂、伊立替康：优选的，所述的小分子化疗药物为卡培他滨；在另外一个具体的实施方式中，所述的lyw-2与小分子化疗药物的使用浓度比为：1：2～6；优选的，lyw-2与小分子化合物的用量分别为50mg/kg：100～300mg/kg。5、本发明的有益效果为：6、通过改造已知的化合物茚达特罗，获得一组对于肿瘤细胞系ic50低于现有已知化疗药物的化合物，然后选择其中一个lyw-2作为已知化疗药物的增敏剂或者与其联合用药，发lyw-2与多个化疗药物联合使用，具有协同作用，在体外以及体内均可以显著提高肿瘤对于药物的敏感性，是潜在的治疗肿瘤的药物组合。7、技术特征：1.一种肿瘤化疗药物的组合，其中，所述的药物组合中包括化合物lyw-2以及小分子化疗药物；其中，所述的化合物lyw-2的分子式如式i所示，2.根据权利要求1所述的药物的组合，所述小分子化疗药物包括但不限于5-fu、顺铂、奥沙利铂、伊立替康。3.根据权利要求2所述的药物的组合，其中所述的小分子化疗药物为卡培他滨。4.跟权利要求1-3任一项所述的药物的组合，所述的药物组合中，lyw-2与小分子化疗药物的使用质量浓度比为1：2～6。5.权利要求1-4任一项所述的药物的组合在制备治疗癌症药物中的用途。6.根据权利要求5所述的用途，所述的癌症为结直肠癌。7.化合物lyw-2在制备肿瘤药物增敏剂中的用途；其中，所述的肿瘤药物为小分子化疗药物；其中，所述的化合物lyw-2的分子式如式i所示。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述小分子化疗药物包括但不限于5-fu、顺铂、奥沙利铂、伊立替康。9.根据权利要求7所述的用途，所述的小分子化疗药物为卡培他滨。10.根据权利要求7-9任一项所述的用途，其中，所述的lyw-2与小分子化疗药物的使用质量浓度比为1：2～6。技术总结本发明化合物LYW‑2与临床化疗药物组成的药物组合物及其应用，通过改造已知的化合物茚达特罗，获得一组对于肿瘤细胞系IC