吴茱萸碱在调控结直肠癌中多胺代谢、YAP蛋白磷

本发明涉及生物医药，具体涉及吴茱萸碱在调控结直肠癌中多胺代谢、yap蛋白磷酸化和核转位的应用。背景技术：1、结直肠癌(colorectalcancer，crc)是一种发生于消化系统中常见的恶性肿瘤，在全球范围内尤其是在中青年群体中的发病率和死亡率逐年增高，约占癌症相关死亡的8.5％。在临床中结直肠癌的主要治疗手段依然是手术治疗及术后化疗，然而现有药物大多存在毒副作用大，药物抵抗等问题，术后转移和复发依旧是患者死亡的主要原因，结直肠癌患者的总体生存周期仅为12-18个月。此外约34-58％的患者会出现包括肠道、泌尿以及性功能障碍等严重术后并发症，影响患者的生活质量。因此，寻找更为安全有效的治疗药物成为抗结直肠癌研究的重点。2、尿素循环(ureacycle，uc)作为机体唯一生成尿素的排毒过程，主要发生在肝脏，近年来，尿素循环代谢异常与肿瘤发生发展的关系备受关注。越来越多的研究结果表明，尿素循环酶的变化还与肝细胞癌、乳腺癌、crc等的生存期有关。其中胞质鸟氨酸为尿素循环的中间产物，同时也是产生腐胺的特定底物。腐胺由关键酶鸟氨酸脱羧酶(ornithinedecarboxylase,odc)催化，进而生成精胺和亚精胺等多胺。研究结果证明，多胺在肿瘤细胞增殖过程中发挥重要作用，而关键酶odc活性的升高，可促进肿瘤细胞增殖，提示odc可成为抑制肿瘤细胞增殖的潜在靶点。3、evo(evodiamine，evo，吴茱萸碱)是一种色胺吲哚类生物碱，提取自我国传统中草药吴茱萸(evodiarutaecarpa)，具有抗肿瘤、抗炎镇痛及保护心血管的作用，前期基于evo的抗肿瘤特性研究结果表明evo针对肝癌及肺癌等均发挥了有效的抗肿瘤作用，这与抑制细胞增殖、促进细胞凋亡及调节细胞代谢过程相关。但是evo在结直肠癌中的作用机制还鲜有报道。技术实现思路1、本发明研究发现evo在体外和体内实验中均显著抑制crc细胞的多胺代谢，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡；yap在crc细胞中高表达，evo促进yap磷酸化，降低yap核内表达；evo靶向hippo信号通路调节crc细胞内多胺代谢，进而抑制增殖、促进凋亡。本发明进一步明确了evo的抗肿瘤作用机制。基于此，本发明提供了如下技术方案：2、本发明的第一方面提供吴茱萸碱在制备降低结直肠癌细胞中odc蛋白表达量的药物中的应用。3、本发明的第二方面提供吴茱萸碱在制备抑制结直肠癌细胞中多胺代谢的药物中的应用。4、上述的应用技术方案，具体为：吴茱萸碱在制备降低结直肠癌细胞中腐胺合成的药物中的应用。5、上述的应用技术方案中，吴茱萸碱通过抑制odc蛋白表达抑制结直肠癌细胞内的多胺代谢，进而抑制细胞增殖、促进凋亡。6、本发明的第三方面提供吴茱萸碱在制备促进结直肠癌细胞yap蛋白磷酸化增加和/或抑制结直肠癌细胞yap蛋白核转位的试剂中的应用。7、上述的应用技术方案中，吴茱萸碱作用于hippo信号通路，促进mst1的蛋白表达，促进yap的磷酸化，同时减少yap的核定位。8、本发明的有益效果是：9、本发明首次提出，evo可以通过促进mst1表达，激活hippo信号通路，促进yap的磷酸化，诱导胞核中yap蛋白含量减少、减少yap核转位，改变yap的细胞核-质分布，从而发挥抑制多胺代谢、细胞增殖及促进细胞凋亡功能。10、进一步明确evo的抗肿瘤作用机制，为crc的早期诊断与治疗提供新思路，为evo临床治疗crc提供新的理论和实践依据。技术特征：1.吴茱萸碱在制备降低结直肠癌细胞中odc蛋白表达量的药物中的应用。2.吴茱萸碱在制备抑制结直肠癌细胞中多胺代谢的药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：吴茱萸碱在制备降低结直肠癌细胞中腐胺合成的药物中的应用。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：吴茱萸碱通过抑制odc蛋白表达抑制结直肠癌细胞内的多胺代谢，进而抑制细胞增殖、促进凋亡。5.吴茱萸碱在制备促进结直肠癌细胞yap蛋白磷酸化增加和/或抑制结直肠癌细胞yap蛋白核转位的试剂中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：吴茱萸碱作用于hippo信号通路，促进mst1的蛋白表达，促进yap的磷酸化，同时减少yap的核定位。技术总结本发明公开了吴茱萸碱在制备降低结直肠癌细胞中ODC蛋白表达量的药物中的应用；吴茱萸碱在制备抑制结直肠癌细胞中多胺代谢的药物中的应用；以及吴茱萸碱在制备促进结直肠癌细胞YAP蛋白磷酸化增加和/或抑制结直肠癌细胞YAP蛋白核转位的试剂中的应用。本发明首次提出，EVO可以通过促进MST1表达，激活Hippo信号通路，促进YAP的磷酸化，诱导胞核中YAP蛋白含量减少、减少YAP核转位，改变YAP的细胞核‑质分布，从而发挥抑制多胺代谢、细胞增殖及促进细胞凋亡功能。本发明进一步明确EVO的抗肿瘤作用机制，为CRC的早期诊断与治疗提供新思路，为EVO临床治疗CRC提供新的理论和实践依据。技术研发人员：冉建华,张斌钰受保护的技术使用者：重庆医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15