一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用

本发明涉及生物医药，更具体地说，它涉及一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用。背景技术：1、基于核酸药物的治疗已在诸多临床试验和应用中展现出巨大的潜力。不同于传统的治疗方法，核酸疗法可以通过直接对基因进行抑制、替换、添加和编辑，从而达到良好的治疗效果。然而，核酸药物的发展仍然面临挑战，包括核酸分子由于带有负电难以自发地跨膜进入胞内、核酸分子在生理环境下易被核酸酶降解等。因此，仍然需要开发新型高效且安全的递送载体保护核酸分子免于降解，并将其递送至目标部位，以促进核酸药物的发展。脂质纳米颗粒(lipid nanoparticles,lnp)作为一种非病毒载体，以其独特的优势成为目前核酸药物研究应用最多的递送系统，能够安全且高效地递送核酸分子。lnp递送系统作为较为成熟的递送平台，具有较高的临床转化潜力。2、常见的lnp核酸递送系统通常由可电离阳离子脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质四组分组成，且具有明显的肝脏趋向性。为了适应不同的临床需求，如将核酸分子递送至不同的器官、组织或细胞，需要开发不同的lnp递送系统。开发具有不同组成成分的脂质纳米颗粒组合物实现肺部靶向递送对发展针对肺部疾病的核酸疗法具有重要意义。3、为满足不同核酸疗法的需求，lnp递送系统适用于多种核酸分子(mrna,sirna,sgrna,microrna等)的递送，展现出优异的体内核酸递送性能和临床转化潜力。目前，现有的lnp通过静脉注射通常容易被肝脏摄取表达，在一定程度上限制了核酸疗法在其他器官部位的应用。lnp在体内的分布与摄取受到其组成成分、化学结构、理化性质以及组分配比的影响，因此对lnp递送系统组分构成和配比进行创新，能够拓宽lnp在肺部疾病上的应用潜力。4、因此，为了拓宽lnp递送系统在肺部疾病的应用范围，开发安全、精准、高效的肺靶向lnp递送系统，针对现有核酸药物递送载体肝外靶向的困难，本申请提供一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用，改变传统lnp的组成成分或成分数量，实现肺部安全、高效且特异性的核酸递送及应用。技术实现思路1、本发明的目的是提供一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用，针对现有核酸药物递送载体肝外靶向的困难，改变传统lnp的组成成分或成分数量，实现肺部安全、高效且特异性的核酸递送及应用。2、本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种肺选择性脂质组合物，包括预治剂和用于递送所述预治剂的载体，所述预治剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分。3、本发明进一步设置为：所述核酸分子包括rna、dna、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或pna；所述rna包括mrna、rrna、circrna、sirna、sarna、trna、snrna、antagomir、微rna抑制剂、微rna激活剂或shrna。4、本发明进一步设置为：所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分，所述永久性阳离子脂质包括带季胺基团化合物中的一种或多种，所述辅助组分为可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质中的一种或多种的组合。5、本发明进一步设置为：所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质。6、本发明进一步设置为：所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、聚乙二醇化脂质。7、本发明进一步设置为：所述永久性阳离子脂质为通式(i)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、在药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物，所述通式(i)如下：8、9、其中，r1,r2,r3和r4各自独立地选自以下结构：c1-c22烷基或c1-c22烯基，所述烷基或烯基中的一个或多个c任选地经o或n置换，所述烷基或烯基结构取代基团是c1-c19烷基、酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基中的一种或多种，所述c1-c19烷基未取代或任选地被一个或多个以下取代基取代：酯基、碳酸酯基、羰基、酰胺基、醚基、胺基、烃基、烯烃基、羧基、酰基、烷氧基；10、x-为阴离子基团，包括f-、cl-、br-或i-；所述永久性阳离子脂质包括溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(dotap)、双十八烷基二甲基溴化铵(ddab)或二油酰丙基氯化三甲铵(dotma)中的一种或多种。11、本发明还提供一种肺选择性脂质组合物的三组分构建方法，包括所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。12、进一步本发明还提供按照所述的三组分构建方法构建的三组分肺选择性脂质组合物的应用，将所述三组分肺选择性脂质组合物作为靶向递送系统控制核酸药物同时在肺靶器官翻译表达和肺靶向聚集。13、本发明还提供一种肺选择性脂质组合物的四组分构建方法，包括所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，胆固醇摩尔比占比10％～50％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。14、本发明进一步设置为：所述可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质摩尔比为：20/10/10/0.1，40/20/20/0.2,40/30/30/0.4、40/40/40/0.8、40/50/50/1.2、50/20/30/0.8、50/30/20/1.2、50/40/50/0.2、50/50/40/0.4、60/20/40/1.2、60/30/50/0.8、60/40/20/0.4、60/60/40/1.2、60/50/30/0.2、70/20/50/0.4、70/30/40/0.2、70/40/30/1.2或70/50/20/0.8。15、本发明还提供一种肺选择性脂质组合物在制备治疗肺部疾病药物和疫苗的应用。16、综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明所述递送的载体不需磷脂，以可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质和聚乙二醇化脂质组合，能够在含有或不含胆固醇的情况下均可实现mrna的高效肺部靶向递送。所述肺选择性脂质组合物的制备方法具有原料易得、操作简便易行等优点，可拓展应用于其它脂质纳米颗粒体系。本发明所提供的递送载体可以改变原有脂质纳米颗粒组合物在体内的肝脏趋向性，通过调控筛选脂质纳米颗粒组合物中脂质组成与配比，实现高效且特异性的肺靶向核酸递送。技术特征：1.一种肺选择性脂质组合物，其特征是：包括预治剂和用于递送所述预治剂的载体，所述预治剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分。2.根据权利要求1所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述核酸分子包括rna、dna、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或pna；所述rna包括mrna、rrna、circrna、sirna、sarna、trna、snrna、antagomir、微rna抑制剂、微rna激活剂或shrna。3.根据权利要求1所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分，所述永久性阳离子脂质包括带季胺基团化合物中的一种或多种，所述辅助组分为可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质中的一种或多种的组合。4.根据权利要求3所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质；或者所述载体包括永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、聚乙二醇化脂质。5.根据权利要求1所述的一种肺选择性脂质组合物，其特征是：所述永久性阳离子脂质为通式(i)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、在药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物，所述通式(i)如下：6.一种肺选择性脂质组合物的三组分构建方法，其特征是：所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。7.根据权利要求6所述的构建方法构建的三组分肺选择性脂质组合物的应用，将所述三组分肺选择性脂质组合物作为靶向递送系统控制核酸药物同时在肺靶器官翻译表达和肺靶向聚集。8.一种肺选择性脂质组合物的四组分构建方法，其特征是：所述组合物由永久性阳离子脂质、可电离阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质构成，所述组合物中永久性阳离子脂质摩尔比占比10％～60％，可电离阳离子脂质摩尔比占比20％～70％，胆固醇摩尔比占比10％～50％，聚乙二醇化脂质摩尔比占比0.1％～1.5％。9.根据权利要求7所述的一种肺选择性脂质组合物的四组分构建方法，其特征是：所述可电离阳离子脂质、永久性阳离子脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质摩尔比为：20/10/10/0.1，40/20/20/0.2,40/30/30/0.4、40/40/40/0.8、40/50/50/1.2、50/20/30/0.8、50/30/20/1.2、50/40/50/0.2、50/50/40/0.4、60/20/40/1.2、60/30/50/0.8、60/40/20/0.4、60/60/40/1.2、60/50/30/0.2、70/20/50/0.4、70/30/40/0.2、70/40/30/1.2或70/50/20/0.8。10.根据权利要求1-8任意所述的一种肺选择性脂质组合物的应用，其特征是：所述肺选择性脂质组合物在制备治疗肺部疾病药物和疫苗的应用。技术总结本发明公开了一种肺选择性脂质组合物及其构建方法和应用，涉及生物医药技术领域，其技术方案要点是：包括预治剂和用于递送预治剂的载体，预治剂包括核酸分子、小分子化合物、多肽或蛋白质中的一种或多种；载体包括永久性阳离子脂质和辅助组分。本发明所提供的递送载体构建策略可以改变原有脂质纳米颗粒组合物在体内的肝脏趋向性，通过调控筛选脂质纳米颗粒组合物中脂质组成与配比，实现高效且特异性的肺靶向核酸递送。技术研发人员：刘帅,苏可欣受保护的技术使用者：浙江大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15