用于乳腺癌治疗的主动靶向纳米药物及其制备方

本发明属于纳米医药，具体涉及一种用于乳腺癌治疗的主动靶向纳米药物及其制备方法和应用。背景技术：1、乳腺癌是影响女性健康的一类重大疾病，目前化疗(chemotherapy，cht)和放疗是治疗乳腺癌的主要手段，但具有治疗反复和全身毒性等缺点。与直接给药相比，基于纳米材料构建的纳米治疗系统在提高药物利用率的同时，可以降低全身毒副作用，是当前的研究热点。铜基金属有机框架(cu-mofs)是以cu(i)/cu(ⅱ)作为配位中心与有机配体通过配位键相连接的一类mofs，cu-mofs自身可以作为抗肿瘤治疗剂，也可以作为载体负载多种治疗剂和靶向剂，用于cht、化学动力学治疗(chemodynamic therapy，cdt)、光热治疗(photothermal therapy，ptt)、光动力治疗(photodynamic therapy，pdt)等多种单一治疗，以及多模式联合治疗，在乳腺癌治疗领域具有很好的应用前景。2、mof-199是由铜离子和均苯三酸配位聚合形成的一类cu-mofs。在现有技术中，基于近红外区域的局域等离子体共振(lspr)效应，mof-199可用于设计肿瘤ptt治疗系统。然而，lspr的疗效有限，导致mof-199的ptt疗效较差。而cus纳米颗粒作为一种半导体光敏剂，可以通过d-d*跃迁和等离子体共振产生热量，吴水林课题组在mof-199原位硫化形成cus@mof-199，用于抗菌研究，以增强其抗菌活性。3、因此需要开发出一种更加优异的纳米药物，降低药物对正常组织的副作用，进而改善治疗效果，提高治疗效率，从而实现精准医疗。技术实现思路1、针对上述传统技术中存在的问题，本发明提供了一种用于乳腺癌联合治疗的主动靶向纳米药物及其制备方法和应用，该纳米药物利用核酸适体能够高度特异性结合乳腺癌细胞，提高药物在肿瘤内的积聚，避免全身毒性伤害。2、为达到上述目的本发明采用了以下技术方案：3、mof-199经过原位硫化在表面形成cus纳米颗粒得到cus@mof-199复合物，通过静电吸附作用负载阿霉素(dox)，并在其表面偶联能识别乳腺癌细胞表面特异性蛋白的核酸适体，构建了一种乳腺癌靶向纳米药物。4、进一步，所述cus@mof-199材料具有类球形的规则形貌，粒径为100～150nm。5、进一步，所述dox利用π-π堆积和静电相互作用负载至cus@mof-199，包封率为98％。6、进一步，所述核酸适体通过共价结合的方法偶联至dox/cus@mof-199表面。7、一种乳腺癌主动靶向纳米药物的制备方法，包括以下步骤：8、步骤1，mof-199的制备：将cu(oac)2·h2o和均苯三酸(h3btc)溶于dmf和乙醇的混合液中，进行溶剂热法反应，得到mof-199；9、步骤2，cus@mof-199的制备：将mof-199和硫代乙酰胺(taa)溶于无水乙醇中，进行溶剂热法反应，在mof-199表面原位硫化形成cus纳米颗粒，得到cus@mof-199复合物；10、步骤3，dox的负载：将cus@mof-199和dox分散在超纯水中，通过静电吸附作用将dox负载于cus@mof-199上，得到dox/cus@mof-199复合物；11、步骤4，核酸适体的修饰：加入edc·hcl和nhs活化dox/cus@mof-199，核酸适体通过共价结合的方法偶联至dox/cus@mof-199复合物表面，得到用于乳腺癌治疗的主动靶向纳米药物dox/cus@mof-199/apt-m。12、本发明还提供了一种用于乳腺癌治疗的靶向纳米药物的应用，该纳米药物可以主动识别特定的肿瘤细胞，在肿瘤部位迅速富集，在激光照射下，所述纳米药物能够通过ptt-cht联合治疗显著抑制肿瘤细胞增殖，实现小鼠肿瘤消融，具有很好的临床应用前景。13、与现有技术相比本发明具有以下优点：14、(1)本发明选用的mof-199材料具有较好的lspr效应、较高的孔隙率、可调节的孔径、较大的比表面积、良好的生物相容性和丰富的金属位点等优点；15、(2)本发明在mof-199表面原位生长cus纳米颗粒，cus纳米颗粒提高mof-199ptt性能的同时能够提高其生理环境分散性和生物相容性；16、(3)本发明一方面以cus@mof-199材料为载体，具有良好的dox负载能力，同时，cus@mof-199是性能优良的光热剂，在近红外光照射下，将光能高效转化为热能，使肿瘤组织迅速升温消融肿瘤，发挥ptt-cht联合治疗的目的；17、(4)本发明将核酸适体结合于dox/cus@mof-199表面，以核酸适体作为靶向基团与dox/cus@mof-199进行共价结合偶联修饰，使纳米药物具有靶向目标细胞的能力，从而达到主动靶向治疗的目的；同时，核酸适体可以针对不同的靶细胞、不同细胞表面的特异性抗原而进行设计，因此可适用于治疗多种癌症。18、本发明所提供的一种用于乳腺癌联合治疗的主动靶向纳米药物的应用，是一种无创、高效、低毒的肿瘤治疗方法，具有良好的临床应用前景。技术特征：1.一种用于乳腺癌治疗的主动靶向纳米药物，其特征在于，包含cus@mof-199、阿霉素和核酸适体，所述cus@mof-199为mof-199经原位硫化所得，作为载体和治疗剂；所述阿霉素作为化疗药物通过静电吸附作用负载于cus@mof-199表面；所述核酸适体作为靶向分子通过共价结合的方法偶联于mof-199表面。2.一种权利要求1所述用于乳腺癌联合治疗的靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：3.一种权利要求1所述用于乳腺癌治疗的主动靶向纳米药物的应用，其特征在于，用于制备ptt-cht联合治疗乳腺癌的靶向纳米药物。技术总结本发明属于纳米医药技术领域，具体涉及一种用于乳腺癌治疗的主动靶向纳米药物及其制备方法和应用。本发明提出的靶向纳米药物以CuS@MOF‑199作为载体和治疗剂，阿霉素作为化疗药物负载于CuS@MOF‑199表面，核酸适体作为主动靶向分子偶联于CuS@MOF‑199表面。在核酸适体的主动靶向作用下，该纳米药物能够靶向乳腺癌细胞，可以更有效地在肿瘤部位积累，在激光照射下，纳米药物能够高效地将光能转化为热能，同时促进DOX的释放，实现增强PTT‑CHT联合治疗。靶向纳米药物显著抑制乳腺癌增殖的同时，还可以减少对正常组织的伤害，降低毒副作用，实现精准治疗，具有很好的临床应用前景。技术研发人员：白云峰,陈钰莹,赵璐,冯锋受保护的技术使用者：山西大同大学技术研发日：技术公布日：2024/8/15