JWA多肽在制备抗雄激素脱发药物方面的应用的制

本发明涉及jwa多肽在制备抗雄激素脱发药物方面的应用，属于皮肤病药物。背景技术：1、雄激素性脱发(androgenetic alopecia,aga)也称为男性型脱发或女性型脱发，是一种发生于青春期和青春期后的毛发减少性疾病，是世界上最常见的脱发类型之一[1,2]。aga是一种与遗传和年龄等多种因素相关的慢性疾病，会对患者的心理和生活质量造成严重影响[3,4]。aga的发病率和患病率随年龄的增长而增加，可以影响70岁以上42％的女性和80％的男性[5,6]。越来越多的研究表明aga与衰老密切相关[7]。aga临床症状是头发厚度和密度的减少和变化，头发颜色变浅，油性产生增加[8]。脱发模式因性别而异[9]。男性表现为“m型脱发”，从双侧额角发际线向后至头顶部(放射状进展)的渐进性脱发，中额头皮的头发密度和厚度减少[10]；女性则是弥漫性毛发密度降低，主要影响额头和顶点头皮，额发际线通常不受影响[11]。aga主要的病理表现为毛囊生长期缩短导致毛囊微小化，使较粗的、具有色素的终毛逐渐被细软的、色素脱失的毳毛取代[12]。2、人体覆盖大约有5百万个毛囊，毛囊是由多种细胞组成的一个迷你器官。从内向外依次分为毛干(hair shaft，hs)、内根鞘(inner root sheath，irs)和外根鞘(outer rootsheath，ors)，毛囊下端膨大成毛球部(hair bulb)，其内部容纳毛乳头[13]。毛囊呈周期性生长，依次分为三个循环周期：生长期(anagen)、退化期(catagen)和静止期(telogen)[14]。每个周期的时间相对恒定，周期循坏使得旧的毛干脱落，新的毛干形成[15]。新生毛发的生长需要位于毛囊外根鞘即隆突区的细胞进入生长期，并在邻近间质真皮乳头细胞(dermalpapilla，dp)的辅助及干细胞微环境共同参与下形成毛球。人类头皮毛囊循环经历一个持续2至6年的活跃生长期，然后是1-2周的短暂过渡期即退化期，随后是持续约3个月的休止期[16]，生长期代表新头发的形成和生长，后两个阶段包括毛囊消退和脱落[17]。人毛囊的生长周期不同步，同一时期毛囊处于不同的生长阶段。毛囊上皮中的角质形成细胞在生长期时快速增殖，在退行期时发生细胞凋亡，导致毛囊退化。此时，毛囊进入静止期，毛发停滞生长，直到真皮毛乳头细胞(dpcs)的信号激活毛囊干细胞增殖并重新填充毛囊上皮，毛囊才会重新进入生长期[18]。在这个过程中，如果信号激活失败则不能重新进入生长期，静息的毛囊发生空化，原来的毛干脱落，没有新的毛发生长，最终导致秃顶的发生。在正常人类头皮中，大约有85％～100％的毛囊处于生长期，0％～15％处于休止期，只有约1％的毛囊处于退行期[19]。3、aga是一种复杂的疾病，目前普遍认为以下因素可能参与aga的发病：(1)遗传因素在aga的发病中起重要作用[20]。据估计，雄激素受体(ar)基因变异可以占据总遗传风险的40％，被认为是单个基因的高风险水平。(2)雄激素是aga的主要介质，雄激素刺激毛囊中生长期的过早终止，并逐渐增加休止期的持续时间[21]。睾酮(t)是雄激素存在的主要形式，aga累及区ⅱ型5α-还原酶活性增加，使得更多的游离t转化为双氢睾酮(dht)，而dht与ar结合的亲和力是t的5倍以上[22]。然后dht和ar结合形成复合体抑制真皮毛乳头细胞(dpc)的增殖并维持在休止期，导致毛囊微小化，致使原有的终毛逐渐转变为细而色浅的毳毛[23]。秃顶头皮中5α-还原酶和雄激素受体水平较高，雄激素受体的过度激活通过逐渐缩短的生长期导致滤泡小型化[24]。(3)位于毛乳头细胞和外毛根鞘的角质形成细胞中的芳香酶也参与雄激素的代谢，它可以将睾酮转化成雌二醇，将雄烯二酮转化成雌酮，从而使毛囊内睾酮和dht减少，从而可能起到保护毛囊的作用[21]。(4)aga与炎症细胞因子表达失调有关，毛囊的真皮乳头细胞分泌许多细胞因子，如tgf-β1、il-1α和tnf-α，这些细胞因子能够诱导毛囊生长期过早终止[25]。除此之外，氧化应激[26]、衰老[27]、吸烟[28,29]以及紫外线辐射[30]等因素也能引起aga的发生。综上所述，aga患病率增加与遗传因素、雄激素以及环境因素综合影响有关。4、由于影响aga的因素较多且其发病机制尚未完全阐明，临床疗效仍然具有较大的挑战性。目前用于治疗aga的药物仅有美国食品和药物管理局(fda)批准的两种药物：外用米诺地尔[31]和口服非那雄胺[32]。其他疗法包括低剂量口服米诺地尔[33]、度他雄胺[34]、螺内酯[35]、富血小板血浆[36]等也有一定的疗效。米诺地尔具有强大的血管舒张性，最初用于治疗高血压[37]；通过增加血液循环，诱导血管扩张以及血管内皮生长因子(vegf)的过度表达，增加头发基质角化细胞的有丝分裂，促进头发生长更快、更厚，同时还可以延长生长期[33,38]；但会引起头皮瘙痒、皮炎局部多毛等不良反应[39]。非那雄胺是一种ⅱ型5α-还原酶抑制剂[40]；它不可逆地与酶结合，使dht在血清和头皮中减少超过60％[41]。此外，非那雄胺诱导休止期在头发周期中转化为生长期阶段，但有患性功能障碍和抑郁症的风险[39]。这两种药物价格昂贵、使用后具有药物依赖性，一旦停止使用就会再次进入脱发阶段[42]。综上所述，目前可用的aga治疗方法非常有限，并且都有不同程度的副作用，可能对患者的身心造成二次伤害。因此迫切需要找到一种有效且副作用微小的药物来弥补现有aga治疗的临床需求。5、jwa基因也被称为arl6ip5(genbank:af070523,1998)，是一个典型的、广谱的环境应答基因，它也是一种衰老相关基因[43]。它广泛参与细胞对多种环境理化因素刺激的应答反应，如氧化应激、热应激反应等[44]。jwa基因剔除小鼠出现体重减轻、寿命缩短、皮肤萎缩、毛发脱落等衰老表型，jwa基因缺失的细胞也出现提早衰老表型。前期研究还发现，jwa是肠上皮的更新和损伤后修复的重要分子，其机制不仅与抗氧化应激和修复dna损伤有关，而且与激活小肠瘾窝干细胞增殖和分化有关；小肠上皮条件性敲除jwa基因可导致类似该基因全身敲除小鼠的早衰表型[45]。jp1(序列：fpgsdrfgggg-rgd，s位点磷酸化)是基于前期基础研究结果，以jwa蛋白编码序列为基础设计和合成的jwa小分子多肽，以往研究已证明jp1可发挥类似jwa蛋白的生物学功能，且其作用机制与激活mapk信号通路等有关，提示jwa多肽可通过相似机制实现jwa蛋白的部分生物学功能。6、对于jwa多肽治疗丙酸睾酮(tp)诱导aga的研究，发明人课题组已取得研究成果，并以此来申请本发明专利。7、背景技术中提到的参考文献如下：8、1.griggs j,burroway b,tosti a.pediatric androgenetic alopecia:areview[j].journal of the american academy of dermatology.2021,85(5):1267-1273.9、2.jang ws,son ip,yeo ik,park ky,li k,kim bj,seo sj,kim mn,hong ck.theannual changes of clinical manifestation of androgenetic alopecia clinic inkorean males and females:a outpatient-based study[j].annals ofdermatology.2013,25(2):181-188.10、3.gu y,bian q,zhou y,huang q,gao j.hair follicle-targeting drugdelivery strategies for the management of hair follicle-associated disorders[j].asian journal of pharmaceutical sciences.2022,17(3):333-352.4.adil a,godwin m.the effectiveness of treatments for androgenetic alopecia:asystematic review and meta-analysis[j].journal of the american academy ofdermatology.2017,77(1):136-141.e135.11、5.krefft-trzciniecka k,z,nowicka d,szepietowski jc.human stemcell use in androgenetic alopecia:a systematic review[j].cells.2023,12(6).12、6.wang s,li m,qin s,wang r,dong l,wang s,xiao f.serum lipidomicchanges and sex differences in androgenetic alopecia[j].heliyon.2024,10(4):e26204.13、7.deng y,wang m,he y,liu f,chen l,xiong x.cellular senescence:ageingand androgenetic alopecia[j].14、dermatology(basel,switzerland).2023,239(4):533-541.15、8.katzer t,leite junior a,beck r,da silva c.physiopathology andcurrent treatments of androgenetic alopecia:going beyond androgens and anti-androgens[j].dermatologic therapy.2019,32(5):e13059.9.li h,lin j,yang k,wangj,lin jm,shen l,zhang y,sha y,zhu y,wang j,zhou l,ni c,liu q,wuw.inflammatory proteomics analysis in different types of male androgeneticalopecia[j].archives of dermatological research.2024,316(2):83.16、10.devjani s,ezemma o,kelley kj,stratton e,senna m.androgeneticalopecia:therapy update[j].drugs.17、2023,83(8):701-715.18、11.starace m,orlando g,alessandrini a,piraccini bm.femaleandrogenetic alopecia:an update on diagnosis and management[j].americanjournal of clinical dermatology.2020,21(1):69-84.19、12.bienenfeld a,azarchi s,lo sicco k,marchbein s,shapiro j,naglerar.androgens in women:androgen-mediated skin disease and patient evaluation[j].journal of the american academy of dermatology.20、2019,80(6):1497-1506.21、13.grymowicz m,rudnicka e,podfigurna a,na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