ZAK抑制剂在靶向肿瘤中的治疗策略及其应用

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及zak抑制剂在靶向肿瘤中的治疗策略及其应用。背景技术：1、肺癌是目前男女性别中发病率第二位和全人群肿瘤相关死亡首因，且近十年来我国肺癌患者的五年生存率增幅十分有限，靶向治疗、免疫治疗等带来的总生存获益甚微。肺鳞状细胞癌(lung squamous cell carcinoma,lusc)是肺癌的主要病理亚型之一，约占肺癌病例的30％，且每年全球约40万人死于lusc。此外，不同于肺腺癌(lungadenocarcinoma,luad)的egfr、alk、ros1等高频突变和相应靶向治疗药物的开发和应用，lusc外显子区域高频突变基因检测并未获得明确的分子靶标用于临床治疗，其治疗手段仍以手术结合放化疗为主，亟需有确实临床疗效的靶向治疗药物问世。再者，晚期肺鳞状细胞癌患者一线药物治疗进展后可选择治疗方案少，迫切需要寻找新治疗策略干预。因此，探索并建立更具靶向性和特异性的干预策略是肺鳞癌治疗中亟需解决的问题。2、流行病学数据显示，肺鳞状细胞癌发病多与长期吸烟、空气污染、衰老等密切相关；同时肺鳞癌癌细胞高比例的dna损伤修复基因突变，如tp53突变高达81％，远高于肺腺癌(约46％)。上述因素均与dna损伤修复系统异常密切相关。此外，包含肺癌在内的多种肿瘤也存在较高水平的胞质dna，并在肿瘤发生、发展、免疫逃逸和治疗耐受等方面发挥重要作用。然而，尽管肿瘤细胞存在高水平的dna损伤修复基因突变、感染或吸烟等直接造成的dna损伤等胞质dna沉积诱导因素，我们对肿瘤细胞内胞质dna感知通路及其关键调控分子了解十分有限。3、因此，本领域迫切需要筛选、鉴定和阐明肿瘤细胞中胞质dna感知通路及关键调控分子机制，并研发相关的靶向干预试剂，并结合其胞质dna感知通路形成联合免疫治疗的双靶向治疗策略。技术实现思路1、本发明的目的在于筛选、鉴定和阐明肿瘤细胞中胞质dna感知通路及关键调控分子机制，并研发相关的靶向干预试剂，并结合其胞质dna感知通路形成联合免疫治疗的双靶向治疗策略。2、本发明提供了一种靶向肿瘤细胞中dna感知通路中关键蛋白激酶zak进而治疗肺鳞癌的新策略。3、本发明提供了蛋白激酶zak在肺鳞癌特异性表达、活化及对肺鳞癌患者预后影响的评价；蛋白激酶zak促进肺鳞癌细胞生存和转移的细胞生物学作用；蛋白激酶zak调控dna感知及下游akt-mtor信号进而促进肺鳞癌细胞糖酵解的病理机制。4、本发明提供了小分子化合物izak2抑制zak活性的靶向治疗肿瘤策略。5、本发明提供了izak2联合sting激动剂diabzi治疗肿瘤的策略。6、本发明提供了izak2联合抗pd-1抗体治疗肿瘤的策略。7、本发明提供了izak2抑制顺铂化疗耐药进而促进肿瘤顺铂化疗敏感性的策略。8、本发明提供了izak2治疗人肿瘤来源化小鼠移植瘤模型的疗效观察。9、本发明第一方面提供了一种zak抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于治疗肿瘤。10、在另一优选例中，所述zak抑制剂是式i所示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：11、12、其中，13、x为x2-x1-x2；其中，x1选自下组：无(单键)、五元杂芳基、-nh-、-ch2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-nhnh-、-n＝n-、-o-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-；x2各自独立地为无、-ch2-、-(ch2)2-；14、y选自下组：15、16、y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与r3连接的位置；或者b代表与苯环连接的位置以及a代表与r3连接的位置；17、环a选自下组：无、任选取代的c1-6烷基、任选取代的-o-c1-6烷基、任选地被一个或多个ra所取代的c3-12环烷基、任选地被一个或多个ra所取代的3至14元杂环基、任选地被一个或多个ra所取代的c6-14芳基、任选地被一个或多个ra所取代的6至14元杂芳基；18、ra各自独立地选自下组：rs、氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选地被一个或多个r6所取代的c3-6环烷基、任选地被一个或多个r6所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个r6所取代的苯基、任选地被一个或多个r6所取代的5至6元杂芳基、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11；19、r6选自：rs、η、卤素、任选取代的c1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-nhco-c1-6烷基(如-nhco-ch3)、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的c1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11；20、r1和r2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-6环烷基；或者，当r1和r2位于邻位时，r1和r2以及与它们相连碳原子共同形成选自下组的环：任选取代的苯环、任选取代的5至6元杂芳环、任选取代的c5-6碳环和任选取代的4至6元杂环；21、r3选自下组：任选取代的c1-6烷基、任选地被一个或多个r7所取代的c3-6环烷基、任选地被一个或多个r7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个r7所取代的苯基和任选地被一个或多个r7所取代的5至6元杂芳基；22、r7选自下组：rs、η、卤素、任选取代的c1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-nhco-c1-6烷基(如-nhco-ch3)、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的c1-6醚、氨基保护基(如叔丁氧羰基)、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11；23、r8和r9各自独立选自下组：h、任选取代的c1-6烷基；或者，r10和r11以及与它们相连的n共同形成任选取代的4至6元杂环基；24、r10和r11各自独立选自下组：h、任选取代的c1-6烷基；或者，r10和r11以及与它们相连的n共同形成任选取代的4至6元杂环基；25、除非特别说明，所述任选取代的是指未取代的或被一个或多个(如1、2、3或4个)rs所取代的，26、rs各自独立地选自下组：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、氨基、氰基、-o-c1-4烷基、-sh、-s-c1-4烷基和c1-4羟烷基。27、在另一优选例中，x的定义同x1(即x2均为无)。28、在另一优选例中，x选自下组：无(单键)、五元杂芳基、-nh-、-ch2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-nhnh-、-n＝n-、-o-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-；x2各自独立地为无、-ch2-、-(ch2)2-。29、在另一优选例中，所述五元杂芳基选自下组：30、31、在另一优选例中，x为或五元杂芳基。32、在另一优选例中，x为-nh-。33、在另一优选例中，y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与r3连接的位置。34、在另一优选例中，y选自下组：35、36、y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与r3连接的位置；或者b代表与苯环连接的位置以及a代表与r3连接的位置。37、在另一优选例中，y为且y中，a代表与苯环连接的位置以及b代表与r3连接的位置。38、在另一优选例中，环a选自下组：c6-14芳基、6至14元杂芳基；较佳地，环a为6至14元杂芳基。39、在另一优选例中，环a选自下组：40、41、42、其中，43、z和w各自独立地为n、ch或c(rs)；44、环b选自下组：任选地被一个或多个rb所取代的苯环、任选地被一个或多个rb所取代的4至6元杂环，或任选地被一个或多个rb所取代的5至6元杂芳环；45、r4、r5和rb的定义同ra。46、在另一优选例中，环b为任选地被一个或多个rb所取代的环b为5至6元芳杂环。47、在另一优选例中，环b为任选地被一个或多个rb所取代的环b为5至6元芳杂环，并且所述5至6元杂芳环含有1或2个氮杂环原子。48、在另一优选例中，为49、在另一优选例中，为其中，q为n、ch或c(rs)。50、在另一优选例中，为其中，q为n、ch或c(rs)。51、在另一优选例中，环a为任选地进一步被一个或多个rs所取代的选自下组基团：52、53、在一个实施方案中，环a为任选地进一步被一个或多个rs所取代的选自下组基团：54、55、在另一优选例中，r1和r2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-6环烷基；较佳地，r1和r2各自独立地选自下组：氢、卤素。56、在另一优选例中，r3选自下组：任选地被一个或多个r7所取代的苯基和任选地被一个或多个r7所取代的5至6元杂芳基。57、在另一优选例中，环a、环b、x、x1、x2、y、z、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、ra、rb和rs各自独立地为表1、表a、表b和表c中所示的具体化合物的对应基团。58、在另一优选例中，所述化合物如式a所示，59、60、其中，环a、x、r1、r2和r3如式i中定义。61、在另一优选例中，式a中，x为或五元杂芳基。62、在另一优选例中，式a中，x为63、在另一优选例中，式a中，环a选自下组：c6-14芳基、6至14元杂芳基。64、在另一优选例中，式a中，环a为6至14元杂芳基。65、在另一优选例中，式a中，环a为66、在另一优选例中，式a中，z为n。67、在另一优选例中，式a中，环a为68、在另一优选例中，式a中，环a为69、在另一优选例中，式a中，环a为时，r4和r5中的至少一个为氨基或-nhr9。70、在另一优选例中，式a中，环a为为其中，q为n、ch或c(rs)。71、在另一优选例中，式a中，r1和r2各自独立地选自下组：氢、卤素、氨基、羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-6环烷基。72、在另一优选例中，式a中，r1和r2各自独立地选自下组：氢、卤素。73、在另一优选例中，所述化合物如式a1所示74、75、其中，环a、x、r1、r2和r3如式i中定义。76、在另一优选例中，式a中，r3选自下组：任选地被一个或多个r7所取代的苯基和任选地被一个或多个r7所取代的5至6元杂芳基。77、在另一优选例中，式a中，r7选自：η、卤素、任选取代的c1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基、任选取代的c1-6羟烷基、任选取代的-nhco-c1-6烷基(如-nhco-ch3)、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的c1-6醚、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11。78、在另一优选例中，环a、环b、rb、x、x1、x2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、ra、rb、rs、w和z各自独立地为表a中所示的具体化合物的对应基团。79、在另一优选例中，所述化合物选自表a，80、表a81、82、83、在另一优选例中，所述化合物如式b所示，84、85、其中，86、x选自下组：-nh-、-ch2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-o-；87、z和w各自独立地为n、ch或c(rs)；88、r4和r5的定义同ra；89、y、r1、r2、r3和ra如式i中定义。90、在另一优选例中，式b中，x为-nh-。91、在另一优选例中，式b中，w为n。92、在另一优选例中，式b中，r3选自下组：任选地被一个或多个r7所取代的c3-6环烷基、任选地被一个或多个r7所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个r7所取代的苯基和任选地被一个或多个r7所取代的5至6元杂芳基。93、在另一优选例中，式b中，r7选自下组：rs、η、卤素、任选取代的c1-6烷基、羟基、氨基、氰基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基(如三氟甲基)、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选取代的-nhco-c1-6烷基(如-nhco-ch3)、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的3至7元杂环基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基、任选取代的c1-6醚、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11。94、在另一优选例中，式b中，r4和r5各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的-o-c1-6烷基、-sh、任选取代的-s-c1-6烷基、任选取代的c1-6卤代烷基、任选取代的c1-6羟烷基(如羟甲基)、任选地被一个或多个r6所取代的c3-6环烷基、任选地被一个或多个r6所取代的3至7元杂环基、任选地被一个或多个r6所取代的苯基、任选地被一个或多个r6所取代的5至6元杂芳基、-n(r8)r9和任选取代的-c1-2亚烷基-n(r10)r11。95、在另一优选例中，x、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、rs、w和z各自独立地为表b中所示的具体化合物的对应基团。96、在另一优选例中，所述化合物选自表b97、表b98、99、在另一优选例中，所述化合物如式c所示，100、101、其中，环a、x、r1和r2如式i中定义。102、在另一优选例中，式c中，x为x2-x1-x2；其中，x1选自下组：无(单键)、-nh-、-ch2-、-c(o)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-nhnh-、-n＝n-、-o-、-s(o)2nh-、-c(o)nh-；x2各自独立地为无、-ch2-。103、在另一优选例中，环a、环b、x、x1、x2、r1、r2、r4、r5、r6、r8、r9、r10、r11、ra、rb和rs各自独立地为表c中所示的具体化合物的对应基团。104、在另一优选例中，所述化合物选自表c：105、表c106、107、108、在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：肺癌、肠癌、膀胱癌、肝癌、或其组合。109、在另一优选例中，所述肺癌选自下组：腺癌、鳞癌、大细胞癌、或其组合。110、在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途：111、(i)抑制zak活性；112、(ii)抑制化疗药(比如顺铂、培美曲塞、紫杉醇等诱导肿瘤细胞凋亡的药物)耐药进而促进肿瘤化疗药的化疗敏感性；113、(iii)抑制肿瘤细胞的生长和转移；114、(iv)降低癌细胞糖代谢水平。115、在另一优选例中，所述组合物包括药物组合物。116、在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括选自下组的额外组分：其他的用于治疗肿瘤的药物。117、在另一优选例中，所述其他的用于治疗肿瘤的药物选自下组：stng激动剂、免疫检查点抑制剂、或其组合。118、在另一优选例中，所述stng激动剂包括diabzi(又名：tautomerism)。119、在另一优选例中，所述免疫检测点抑制剂包括pd-1抗体。120、在另一优选例中，所述的药物组合物含有(i)zak抑制剂；以及(ii)药学上可接受的载体。121、在另一优选例中，所述组分(i)占所述药物组合物总重量的0.001-99.9wt％,较佳地0.1-99wt％，更佳地1％-90wt％。122、在另一优选例中，所述的zak抑制剂的浓度为0.001ug-10000000ug/ml，较佳地为0.1ug-1000000ug/ml，更佳地，10ug-100000ug/ml。123、在另一优选例中，所述的组合物或药物包括：口服制剂和非口服制剂。124、在另一优选例中，所述的制剂包括：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂或含片。125、在另一优选例中，所述组合物为口服制剂。126、在另一优选例中，所述的组合物(如药物组合物)通过以下方式施用于哺乳动物：口服、静脉注射、或局部注射。127、在另一优选例中，所述哺乳动物包括人或非人哺乳动物。128、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如小鼠、大鼠。129、本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括：130、(a1)用于治疗肿瘤的第一活性成分，所述第一活性成分为zak抑制剂；和131、(a2)任选的，用于治疗肿瘤的第二活性成分，所述第二活性成分为其他的用于治疗肿瘤的药物；和132、(b)药学上可接受的载体。133、在另一优选例中，所述其他的用于治疗肿瘤的药物选自下组：stng激动剂、免疫检查点抑制剂、或其组合。134、在另一优选例中，所述stng激动剂包括diabzi(又名tautomerism)。135、在另一优选例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1:100至100：1，较佳地为1:10至10：1。136、在另一优选例中，所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％(较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％)的组分(a1)，以药物组合物的总重量计。137、在另一优选例中，所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％(较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％)的组分(a2)，以药物组合物的总重量计。138、在另一优选例中，所述药物组合物中可以是单一化合物，也可以是多个化合物的混合物。139、在另一优选例中，所述的药物组合物用于制备治疗肿瘤的药物或制剂。140、在另一优选例中，所述的药物剂型为口服给药或非口服给药剂型。141、在另一优选例中，所述的口服给药剂型是片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，或乳剂或糖浆剂。142、在另一优选例中，所述的非口服给药剂型是注射剂或针剂。143、在另一优选例中，所述的活性成分(a1)和活性成分(a2)的总含量为组合物总重的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。144、本发明第三方面提供了一种药盒，所述药盒含有：145、(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a1)zak抑制剂，或含有活性成分(a1)的药物；146、(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(a2)其他的用于治疗肿瘤的药物，或含有活性成分(a2)的药物。147、在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器是相同或不同的容器。148、在另一优选例中，所述的第一容器的药物是含zak抑制剂的单方制剂。149、在另一优选例中，所述的第二容器的药物是其他的用于治疗肿瘤的药物的单方制剂。150、在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型或注射剂型。151、在另一优选例中，所述的试剂盒还含有说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a1)和活性成分(a2)从而治疗肿瘤的说明。152、在另一优选例中，所述含有zak抑制剂的制剂或含有其他的用于治疗肿瘤的药物的制剂的剂型分别包括胶囊、片剂、栓剂、或静脉注射剂。153、在另一优选例中，所述含有如zak抑制剂的制剂中，所述zak抑制剂的浓度为0.001ug-10000000ug/ml，较佳地为0.1ug-1000000ug/ml，更佳地，10ug-100000ug/ml。154、本发明第四方面提供了一种筛选用于治疗肿瘤的候选药物的方法，包括步骤：155、(a)在测试组中，在测试化合物及在表达zak的细胞的存在下，检测测试组中的zak的表达量e1和/或活性a1；156、并且在不存在所述测试化合物且其他条件相同的对照组中，检测对照组中zak的表达量e2和/或活性a2；157、(b1)对e1和e2进行比较，如果e1显著低于e2，则表示所述测试物质是治疗肿瘤的候选药物；和/或158、(b2)对a1和a2进行比较，如果a1显著低于a2，则表示所述测试物质是治疗肿瘤的候选药物。159、在另一优选例中，所述细胞为哺乳动物细胞。160、在另一优选例中，所述细胞包括肿瘤细胞。161、在另一优选例中，所述细胞选自下组的细胞表达系统：哺乳动物细胞表达系统、昆虫细胞表达系统、酵母细胞表达系统、无细胞蛋白表达系统、或其组合。162、在另一优选例中，所述细胞选自下组：肺癌细胞、肝癌细胞、乳腺癌细胞、肠癌细胞、膀胱癌细胞、或其组合。163、在另一优选例中，所述细胞选自下组：l78、htb-182、crl-5889、beas、h12229、a549、llc、或其组合。164、在另一优选例中，所述细胞为体外培养的细胞。165、在另一优选例中，所述“显著低于”指e1/e2≤1/2，较佳地，≤1/3，更佳地，≤1/4。166、在另一优选例中，所述“显著低于”指a1/a2≤1/2，较佳地，≤1/3，更佳地，≤1/4。167、在另一优选例中，所述的方法是非诊断和非治疗性的。168、在另一优选例中，所述的方法包括步骤(c)：将步骤(a)中所确定的候选药物施用于非人哺乳动物，从而测定其对非人哺乳动物的肿瘤的影响。169、在另一优选例中，所述测试物质选自下组：小分子化合物、抗体、多肽、核酸、或其组合。170、本发明第五方面提供了一种产品组合，包括：171、(i)第一药物组合物，所述第一药物组合物含有(a)第一活性成分，所述第一活性成分为zak抑制剂，以及药学上可接受的载体；和172、(ii)第二药物组合物，所述第二药物组合物含有(b)第二活性成分，所述第二活性成分为其他的用于治疗肿瘤的药物，以及药学上可接受的载体；173、其中，所述的第一药物组合物和第二药物组合物为不同的药物组合物，或同一药物组合物。174、在另一优选例中，所述其他的用于治疗肿瘤的药物选自下组：stng激动剂、免疫检查点抑制剂、或其组合。175、在另一优选例中，所述stng激动剂包括diabzi(又名：tautomerism)。176、在另一优选例中，所述组分(i)与组分(ii)的重量比为1－200：1－100，较佳地，1－100：1－50，更佳地，10－50：1－10。177、在另一优选例中，所述产品组合中，所述zak抑制剂的含量为1％－99％，较佳地，10％－90％，更佳地，50％－90％。178、在另一优选例中，所述产品组合中，所述其他的用于治疗肿瘤的药物的含量为1％－99％，较佳地，1％－60％，更佳地，1％－30％。179、在另一优选例中，所述产品组合中，所述组分(i)和组分(ii)占所述产品组合总重的0.01-99.99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。180、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括注射剂型、和口服剂型。181、在另一优选例中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂、膜剂、和颗粒剂。182、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型包括缓释型剂型、和非缓释型剂型。183、本发明第六方面提供了一种治疗肿瘤的方法，包括：184、给需要的对象施用zak抑制剂，或本发明第二方面所述的药物组合物或本发明第三方面所述的药盒或本发明第五方面所述的产品组合。185、在另一优选例中，所述对象包括患有肿瘤的人或非人哺乳动物。186、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物和灵长目动物，优选小鼠、大鼠、兔、猴。187、在另一优选例中，所述zak抑制剂的施用剂量1-250mg/kg体重，较佳地为1-200mg/kg体重，最佳地为1-100mg/kg体重。188、在另一优选例中，所述其他的用于治疗肿瘤的药物的施用剂量0.1－100mg/kg体重，较佳地为1－50mg/kg体重，最佳地为1－10mg/kg体重。189、在另一优选例中，所述zak抑制剂的施用频率为1－5次/天，较佳地为1－2次/天。190、在另一优选例中，所述zak抑制剂的施用时间为1－2000天，较佳地为1－700天，最佳地为1－365天。191、在另一优选例中，所述其他的用于治疗肿瘤的药物的施用频率为0.1-4周/次，较佳地为每两周一次。192、在另一优选例中，所述其他的用于治疗肿瘤的药物的施用时间为1－2000天，较佳地为1－700天，最佳地为1－365天。193、在另一优选例中，所述zak抑制剂与其他的用于治疗肿瘤同时或先后施用。194、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。