一种双官能化合物及其用途的制作方法

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种双官能化合物及其用途。背景技术：1、前列腺是男性重要的性腺器官，包绕在膀胱下方，尿道周围果核样大小。与其他脏器一样，前列腺也可以发生恶性和良性肿瘤。恶性肿瘤有癌和肉瘤。良性肿瘤有平滑肌瘤、纤维肌瘤等。其中前列腺肉瘤、平滑肌瘤、纤维肌瘤的发病率极低。前列腺癌(pca)是全球最常见癌症之一，是导致全球成人男性死亡的癌症第二大杀手。前列腺癌在早期并无显著症状，且生长较为缓慢，到达晚期阶段会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状，并可能转移至其他部位，一般患者被发现时已是癌症晚期。根据cacancer j clin最新发表的数据显示，2022年美国有191万例新发癌症病例和61万例癌症死亡病例。对于男性，前列腺癌、肺癌和结直肠癌(crc)占男性新发的48％，仅前列腺癌就占新发的27％，前列腺癌目前已经是男性新发及死亡最高的瘤种之一。在中国前列腺癌2020年新发11.5万例，死亡5.1万。相较于2015年的数据，年复合增长率达到9.8％，中国前列腺癌的发病率及死亡率都大幅提升，也是未来亟需重视及投入的大瘤种。预计至2030年，我国前列腺癌新发患者数量将达到23.7万人，新发患者数量的年复合增长率为5％。也意味着未来10年，我国前列腺癌的发病率将进入高峰期，成为男性癌症第一杀手。2、雄激素通过雄激素受体(ar)介导其作用。雄激素在广泛的发育和生理反应中起作用，并且参与男性性别分化、精子发生的维持和男性促性腺素调控。前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤，雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展。内分泌治疗是常规的治疗手段之一，例如晚期pca的治疗标准主要为雄激素剥夺疗法(adt)，如采用手术去势(双侧睾丸切除)/药物去势(如注射诺雷得)。adt疗法在治疗的初期具有显著的效果，但是随着疾病的进展，雄激素受体(ar)发生突变，突变的ar对于低水平的雄激素更加敏感，从而驱使疾病进展为去势抵抗前列腺癌(crpc)。几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为crpc。此外，高达30％的前列腺癌患者会在初步治疗的10年内转变为转移性去势抵抗前列腺癌(mcrpc)。目前临床上，确诊为早期局灶性前列腺癌的患者通常是能够治愈的，但确诊为无症状或轻微症状转移去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的患者，在临床上尚无治愈的选择。3、ar具有独特的功能结构域，其包括羧基末端配体结合结构域(lbd)、包含两个锌指基序的dna结合结构域(dbd)和在激活功能-1(af-1)内含有两个转录激活单元(tau1和tau5)的n末端结构域(ntd)。雄激素(配体)与ar的lbd的结合导致其激活，使得受体可有效地与其在“正常”雄激素调控基因(如psa)的启动子和增强子区域上的被称为雄激素反应元件(are)的特异性dna共有位点结合，以启动转录。ar可以在不存在雄激素的情况下通过刺激camp依赖性蛋白激酶(pka)途径、利用白介素-6(il-6)以及经由各种生长因子来激活。4、近年来，研究人员发现了一种新的方法，利用小分子来敲除功能性靶蛋白，而不是单纯的抑制靶蛋白的活性，蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,protac)是控制这种降解途径的一种方法。参考chem.soc.rev.,2022,51,5214-5236、j.med.chem.2019,62,24,11218–11231等。protac不是传统的酶抑制剂，而是通过诱导选择性细胞内蛋白水解来发挥作用。protac是由两个活性域和一个连接体组成的异双功能小分子，能够去除特定的不需要的蛋白质。protac的两个活性域中的一个能与e3泛素连接酶结合，另一个能与降解的目标蛋白质结合。将e3连接酶招募到靶蛋白导致泛素化并随后被蛋白酶体降解靶蛋白。由于protac只需以高选择性结合其靶蛋白(而不是抑制靶蛋白的酶活性)，因此目前有许多努力将以前无效的抑制剂分子重组为下一代药物的protac。5、目前关于ar的降解剂已经有了一些报道，如wo2021249534、wo2022087125、wo2022098544等。但是，目前的ar降解剂的靶向基团均是通过ar的lbd招募靶蛋白引发降解效果，然而ar lbd中的功能获得性突变如以及ar剪接变体(ar-v7)的产生会使该类降解剂失去作用。6、面对这种现象，研究人员发现了一些针对ar-ntd的小分子如wo2010000066、wo2011082487等。经由与ar ntd独特的相互作用开发可选择性地起到抑制ar活性或使促进细胞增殖的ar蛋白降解的作用的化合物和复合物将会为患者提供替代的选择和新的希望。目前本领域仍然需要开发具有新型结构的、用于ar降解的protac分子，为此，特提出本发明创造。技术实现思路1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种有a-l-t结构的双官能化合物及其在制备用于治疗、抑制或预防ar相关疾病的药物中的用途。2、本发明上述目的通过如下技术方案实现：3、一种具有a-l-t结构的双官能化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体，其中：4、a是雄激素受体ar的靶向基团；5、t是e3泛素连接酶的配体基团；6、l是将靶向基团a与配体基团t进行化学连接的双价连接基团；7、所述双官能化合物或不含有双价连接基团l，靶向基团a与配体基团t直接连接。8、优选地，所述靶向基团a具有如下结构：9、10、其中，x、y为n或c；11、r1选自h、f、cl、br、chf2、och2f、ochf2、chf2、ch2f、cf3、cn；12、r2选自二甲叉基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊烷、氮杂环丁烷、二氟、二氯、二氟甲基、三氟甲基。13、优选地，e3泛素连接酶的配体基团t选自能与vhl(von hippel-lindau)、crbn(celeblon)、mdm2、clap、rnf114、dcaf16、dcaf15、ddb1、β-trcp、siah1或keap1结合的配体。14、优选地，e3泛素连接酶的配体基团t选自：15、16、17、18、19、优选地，所述双价连接基团l具有l1-l2的结构：20、l1、l2独立地选自氢，具有双连接位点的取代或未取代的烃基、烃氧基、氧基烃基、环烃基、杂环烃基、酰基烃基、烃基酰基、羰基烃基、烃基羰基、酰胺基烃基、烃基酰胺基、芳基、寡肽基团中的一种或其中任几种组合而成的双价基团；21、所述双价连接基团l以化学共价键将a与t连接成完整的双官能化合物。22、优选地，所述双价连接基团l1选自如下结构：23、24、优选地，所述双价连接基团l2选自如下结构：25、26、27、28、优选地，具有a-l-t结构的双官能化合物选自如下结构：29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、一种药物组合物，该药物组合物包括上述所述双官能化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体。39、优选地，该药物组合物还包括至少一种药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。40、更优选地，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。41、更优选地，所述药学上可接受的载体包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。42、优选地，该组合物适用于口服施用或者注射施用。43、上述任一双官能化合物或上述任一组合物用于制备防治过度增生病症的药物的用途。44、上述任一双官能化合物或上述任一组合物用于制备防治雄激素受体相关疾病的药物的用途。45、优选地，所述雄激素受体相关疾病为雄激素受体相关的恶性肿瘤或癌症。46、优选地，所述恶性肿瘤为前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌的一种或多种。47、有益效果：48、本发明提供了一种具有a-l-t结构的双官能化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体及含有其的药物组合物，它们可用作ar雄激素受体的调节剂，表现出与靶蛋白ar的降解、抑制有关的药理活性，可用于防治ar相关的疾病或病症。