抗体-药物缀合物和ATR抑制剂的组合的制作方法

【】本披露涉及用于将特异性抗体-药物缀合物与atr抑制剂组合施用的药物产品，该特异性抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗trop2抗体缀合的抗肿瘤药物，本披露还涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体-药物缀合物和该atr抑制剂被组合施用于受试者。背景技术0、背景技术：1、atr(毛细血管扩张性共济失调和rad3相关激酶)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并且是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(pikk)家族的成员。在正常的dna复制过程中，atr被募集在停止的复制叉处，这些复制叉如果不修复的话会发展成双链断裂。在dna复制过程中，在单链dna损害或双链断裂的切除后，atr被募集到包被有复制蛋白a(rpa)的单链dna。atr的募集和激活导致细胞周期在s-阶段停滞，同时dna被修复并且停止的复制叉被分解，或者核碎裂并且进入程序性细胞死亡(细胞凋亡)。2、因此，atr抑制剂有望在依赖atr进行dna修复的肿瘤细胞(例如，atm缺陷型肿瘤)中产生生长抑制。除了这样的单一疗法活性之外，还预期当组合使用时，atr抑制剂(通过抑制atr依赖性dna修复过程)增强诱导dna损害的疗法的活性。atr抑制剂的实例披露在例如wo 2011/154737中。3、已经发现癌细胞中schlafen 11(slfn11)的失活导致对引起dna损害和复制应激的抗癌剂产生抗性。因此，slfn11可以用作对不同种类的dna损害剂(包括但不限于拓扑异构酶i抑制剂)的敏感性的决定因素。参见zoppoli等人,pnas2012；109:15030-35；murai等人,oncotarget[肿瘤靶标]2016；7:76534-50；murai等人,mol.cell[分子细胞]2018；69:371-84。4、由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体-药物缀合物(adc)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且可以因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(ducry,l.等人,bioconjugate chem.[生物共轭化学](2010)21,5-13；alley,s.c.等人,currentopinion in chemical biology[当代化学生物学观点](2010)14,529-537；damlen.k.expert opin.biol.ther.[生物治疗专家观点](2004)4,1445-1452；senter p.d.等人,nature biotechnology[自然-生物技术](2012)30,631-637；burris ha.等人,j.clin.oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4):398-405)。5、一种这样的抗体-药物缀合物是德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan)，其由trop2靶向抗体和依喜替康(exatecan)的衍生物组成。特别地，wo 2015/098099和wo 2020/240467提供了示例性trop2靶向抗体-药物缀合物(包括德达博妥单抗(ds-1062))的详细描述。德达博妥单抗已在多种肿瘤类型(包括肺癌和乳腺癌)中显示出临床功效。然而，仍然需要鉴定抗trop2抗体-药物缀合物(例如德达博妥单抗)的组合配偶体以增强其治疗潜力。6、尽管抗trop2抗体-药物缀合物(例如德达博妥单抗(ds-1062))和atr抑制剂具有治疗潜力，但仍需要改善的治疗组合物和方法，这些治疗组合物和方法可以增强现有癌症治疗剂的功效，增加治疗响应持久性，改善对患者的耐受性，降低剂量依赖性毒性，并且/或者提供对先前癌症治疗(例如用奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或维利帕尼等parp抑制剂的先前治疗)表现出抗性或难治性的癌症的替代治疗。技术实现思路0、技术实现要素：1、本披露中使用的抗体-药物缀合物(包括拓扑异构酶i抑制剂依喜替康的衍生物的抗trop2抗体-药物缀合物，作为组分)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症诸如乳腺癌和肺癌时表现出优异的抗肿瘤效果。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。通过抑制由本披露的抗体-药物缀合物引入的对复制应激(replication stress)和双链断裂的dna损害响应，当与抗体-药物缀合物组合施用时，atr抑制剂可进一步增强抗肿瘤功效。2、本披露提供了一种药物产品，该药物产品可通过将抗trop2抗体-药物缀合物与atr抑制剂组合施用而在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中抗trop2抗体-药物缀合物和atr抑制剂组合施用于受试者。3、特别地，本披露涉及以下[1]至[74]：4、[1]一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗trop2抗体-药物缀合物和atr抑制剂，其中该抗trop2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗trop2抗体缀合的抗体-药物缀合物，5、6、其中a表示与抗体的连接位置；7、[2]根据[1]所述的药物产品，其中该atr抑制剂为由下式(i)表示的化合物：8、9、其中：10、r1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；11、r2为12、13、n为0或1；14、r2a、r2c、r2e和r2f各自独立地为氢或甲基；15、r2b和r2d各自独立地为氢或甲基；16、r2g选自-nhr7和–nhcor8；17、r2h为氟；18、r3为甲基；19、r4和r5各自独立地为氢或甲基，或r4和r5与它们所附接的原子一起形成环a；20、环a为c3-6环烷基或含有一个选自o和n的杂原子的饱和4元至6元杂环；21、r6为氢；22、r7为氢或甲基；23、r8为甲基，24、或其药学上可接受的盐；25、[3]根据[2]所述的药物产品，其中，在式(i)中，r4和r5与它们所附接的原子一起形成环a，并且环a为c3-6环烷基或含有一个选自o和n的杂原子的饱和4至6杂环；26、[4]根据[2]或[3]所述的药物产品，其中，在式(i)中，环a为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环；27、[5]根据[2]至[4]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r2a为氢；r2b为氢；r2c为氢；r2d为氢；r2e为氢；并且r2f为氢；28、[6]根据[2]至[5]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r1为3-甲基吗啉-4-基；29、[7]根据[2]至[6]中任一项所述的药物产品，其中具有式(i)化合物为具有式(ia)化合物：30、31、或其药学上可接受的盐；32、[8]根据[7]所述的药物产品，其中，在式(ia)中：环a为环丙基环；33、r2为34、35、n为0或1；36、r2a为氢；37、r2b为氢；38、r2c为氢；39、r2d为氢；40、r2e为氢；41、r2f为氢；42、r2g为-nhr7；43、r2h为氟；44、r3为甲基基团；45、r6为氢；并且46、r7为氢或甲基；47、[9]根据[2]所述的药物产品，其中该atr抑制剂为azd6738，也称为ceralasertib或az13386215，由下式表示：48、49、或其药学上可接受的盐；50、[10]根据[1]至[9]中任一项所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由seq id no:3[＝seq id no:1的氨基酸残基50至54]表示的氨基酸序列组成的cdrh1、由seq id no:4[＝seq id no:1的氨基酸残基69至85]表示的氨基酸序列组成的cdrh2和由seq id no:5[＝seq id no:1的氨基酸残基118至129]表示的氨基酸序列组成的cdrh3，该轻链包含：由seq id no:6[＝seq id no:2的氨基酸残基44至54]表示的氨基酸序列组成的cdrl1、由seq id no:7[＝seq id no:2的氨基酸残基70至76]表示的氨基酸序列组成的cdrl2和由seq id no:8[＝seq id no:2的氨基酸残基109至117]表示的氨基酸序列组成的cdrl3；51、[11]根据[10]所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由seq id no:9[＝seq id no:1的氨基酸残基20至140]表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由seq id no:10[＝seq id no:2的氨基酸残基21至129]表示的氨基酸序列组成的轻链可变区；52、[12]根据[11]所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:12[＝seq id no:1的氨基酸残基20至470]表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:13[＝seq id no:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成；53、[13]根据[11]所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:11[＝seq id no:1的氨基酸残基20至469]表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:13[＝seq id no:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成；54、[14]根据[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在2至8的范围内；55、[15]根据[14]所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内；56、[16]根据[15]所述的药物产品，其中该抗trop2抗体-药物缀合物为德达博妥单抗(ds-1062)；57、[17]根据[1]至[16]中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂，用于分别同时施用；58、[18]根据[1]至[16]中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂，用于顺序施用；59、[19]根据[1]至[18]中任一项所述的药物产品，其中该抗trop2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；60、[20]根据[19]所述的药物产品，其中该剂量的抗trop2抗体-药物缀合物每三周施用一次；61、[21]根据[1]至[20]中任一项所述的药物产品，其中该atr抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；62、[22]根据[1]至[20]中任一项所述的药物产品，其中该atr抑制剂在三周周期的第3至17天施用；63、[23]根据[1]至[22]中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症；64、[24]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑色素瘤；65、[25]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌；66、[26]根据[25]所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌；67、[27]根据[25]所述的药物产品，其中该乳腺癌为激素受体(hr)阳性、her2阴性乳腺癌；68、[28]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为肺癌；69、[29]根据[28]所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌；70、[30]根据[29]所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌；71、[31]根据[29]所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为不具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌；72、[32]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌；73、[33]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为胃癌；74、[34]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌；75、[35]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌；76、[36]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌；77、[37]根据[24]所述的药物产品，其中该癌症为肾癌；78、[38]根据[24]至[37]中任一项所述的药物产品，其中该癌症缺乏同源重组(hr)依赖性dna dsb修复活性；79、[39]根据[24]至[37]中任一项所述的药物产品，其中该癌症不缺乏同源重组(hr)依赖性dna dsb修复活性；80、[40]根据[24]至[37]中任一项所述的药物产品，其中该癌症对使用parp抑制剂的先前治疗表现出抗性或难治性；81、[41]根据[40]所述的药物产品，其中该先前治疗使用选自奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼的parp抑制剂；82、[42]根据[24]至[38]中任一项所述的药物产品，其中该癌症的癌细胞为slfn11缺陷型；83、[43]根据[42]所述的药物产品，其中相对于患者的表达slfn11的非癌细胞，该患者的癌细胞中的slfn11表达较低；84、[44]根据[1]至[22]中任一项所述的药物产品，该药物产品用于治疗癌症；85、[45]根据[44]所述用于使用的药物产品，其中该癌症根据[24]至[43]中任一项所限定；86、[46]抗trop2抗体-药物缀合物在制造与atr抑制剂组合使用的用于治疗癌症的药物中的用途，其中该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；87、[47]根据[46]所述的用途，其中该药物通过顺序施用与该atr抑制剂组合使用；88、[48]根据[46]所述的用途，其中该药物通过分别同时施用与该atr抑制剂组合使用；89、[49]atr抑制剂在制造用于与抗trop2抗体-药物缀合物组合使用的用于治疗癌症的药物中的用途，其中该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；90、[50]根据[49]所述的用途，其中该药物通过顺序施用与该抗trop2抗体-药物缀合物组合使用；91、[51]根据[49]所述的用途，其中该药物通过分别同时施用与该抗trop2抗体-药物缀合物组合使用；92、[52]根据[46]至[51]中任一项所述的用途，其中该癌症根据[24]至[43]中任一项所限定；93、[53]一种抗trop2抗体-药物缀合物，其与atr抑制剂组合用于在治疗癌症中使用，其中该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；94、[54]根据[53]所述用于使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中该癌症根据[24]至[43]中任一项所限定；95、[55]根据[53]或[54]所述用于使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中该使用包括按顺序施用该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂；96、[56]根据[53]或[54]所述用于使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中该使用包括分别并同时施用该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂；97、[57]一种用于在治疗受试者的癌症中使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中所述治疗包括向所述受试者顺序或分别同时施用i)所述抗trop2抗体-药物缀合物，和ii)atr抑制剂，其中所述抗trop2抗体-药物缀合物和所述atr抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；98、[58]根据[53]至[57]中任一项所述用于使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中该抗trop2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；99、[59]根据[58]所述用于使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中该剂量的抗trop2抗体-药物缀合物每三周施用一次；100、[60]根据[53]至[59]中任一项所述用于使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中该atr抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；101、[61]根据[53]至[59]中任一项所述用于使用的抗trop2抗体-药物缀合物，其中该atr抑制剂在三周周期的第3至17天施用；102、[62]一种atr抑制剂，其与抗trop2抗体-药物缀合物组合用于在治疗癌症中使用，其中该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；103、[63]根据[62]所述用于使用的atr抑制剂，其中该癌症根据[24]至[43]中任一项所限定；104、[64]根据[62]或[63]所述用于使用的atr抑制剂，其中该使用包括按顺序施用该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂；105、[65]根据[62]或[63]所述用于使用的atr抑制剂，其中该使用包括分别并同时施用该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂；106、[66]一种atr抑制剂，其用于在治疗受试者的癌症中使用，其中所述治疗包括向所述受试者顺序或分别同时施用i)所述atr抑制剂，和ii)抗trop2抗体-药物缀合物，其中所述atr抑制剂和所述抗trop2抗体-药物缀合物根据[1]至[16]中任一项所限定；107、[67]根据[62]至[66]中任一项所述用于使用的atr抑制剂，其中该抗trop2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；108、[68]根据[67]所述用于使用的atr抑制剂，其中该剂量的抗trop2抗体-药物缀合物每三周施用一次。109、[69]根据[62]至[68]中任一项所述用于使用的atr抑制剂，其中该atr抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；110、[70]根据[62]至[68]中任一项所述用于使用的atr抑制剂，其中该atr抑制剂在三周周期的第3至17天施用；111、[71]一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者组合施用根据[1]至[16]中任一项所限定的抗trop2抗体-药物缀合物和atr抑制剂；112、[72]根据[71]所述的方法，其中该癌症根据[24]至[43]中任一项所限定；113、[73]根据[71]或[72]所述的方法，其中该方法包括按顺序施用该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂；以及114、[74]根据[71]或[72]所述的方法，其中该方法包括分别并同时施用该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂。115、[披露的有利效果]116、本披露提供了药物产品，其中将抗trop2抗体-药物缀合物和atr抑制剂组合施用，该抗trop2抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗trop2抗体缀合的抗肿瘤药物，并且本披露还提供了治疗用途和方法，其中将该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂组合施用于受试者。因此，本披露可以提供在癌症治疗中可以获得优异抗肿瘤效果的药物和治疗。