一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶及

本发明涉及生物医学工程，具体为一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶及制法。背景技术：1、透明质酸(ha)是一种天然存在于人体的多糖，具有良好的生物相容性、生物降解性和水保持能力，广泛应用于软组织填充和修复，例如美容或整形手术。然而，透明质酸的力学性能较差，容易流动和扩散，不能维持长期的填充和修复效果。为了改善透明质酸的力学性能，通常采用交联剂对透明质酸进行交联反应，制备出交联透明质酸凝胶。然而，交联剂的使用可能会引入一些副作用，例如毒性、免疫反应、炎症反应等，影响凝胶的生物相容性和安全性。2、羟基磷灰石(hap)是一种天然存在于人体骨骼和牙齿的无机矿物，具有良好的生物相容性、生物降解性和成骨性，广泛应用于骨缺损修复和骨组织工程。然而，羟基磷灰石的可注射性较差，不能通过细针头注射到需要修复的部位，需要开刀或缝合，增加了创伤和感染的风险。为了改善羟基磷灰石的可注射性，通常采用聚合物对羟基磷灰石进行包覆或改性，制备出羟基磷灰石/聚合物复合材料。然而，聚合物的使用可能会影响复合材料的成骨性能和界面整合性，导致骨组织的再生和重建受阻。3、因此，目前尚缺乏一种既具有良好的可注射性、生物相容性和生物降解性，又具有良好的力学性能、成骨性能和界面整合性的可注射材料，用于软组织或硬组织的填充和修复；4、为此，我们提出一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶及制法。技术实现思路1、本发明的目的在于提供一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶及制法，具备良好的可注射性、生物相容性、生物降解性、力学性能、成骨性能和界面整合性的优点，解决了背景技术中的问题。2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶，包括交联透明质酸和羟基磷灰石颗粒，其特征在于：所述交联透明质酸是通过甲基丙烯酸酐与透明质酸反应得到的羟甲基丙烯酸透明质酸(hama)，并通过蓝光引发剂进行光交联反应得到的；所述羟基磷灰石颗粒与交联透明质酸通过共价键连接，且均匀分散于交联透明质酸基质中；所述交联透明质酸和羟基磷灰石颗粒的质量比为1:15～30；所述羟基磷灰石颗粒的质量分数为2.38％～15.8％，所述交联透明质酸的质量分数为1.5％～3.0％。3、优选的，所述羟基磷灰石颗粒的粒径为25～70μm，且经过聚乙二醇改性处理。4、优选的，所述蓝光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂。5、优选的，所述凝胶在体内经透明质酸酶降解，释放出羟基磷灰石颗粒，促进细胞的浸润和组织的长入，刺激机体胶原纤维的再生；所述透明质酸酶的活性为每毫升溶液中每分钟释放出的n－乙酰氨基葡萄糖的微摩尔数，该活性在37℃时为0.1～1.0u/ml。6、优选的，所述凝胶的质量溶胀率在1h时为平衡溶胀率的90％以上；所述质量溶胀率为凝胶在溶液中吸收水分后的质量与初始质量的比值，所述平衡溶胀率为凝胶在溶液中吸收水分达到平衡时的质量溶胀率，所述溶液为生理盐水。7、一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶的制法，包括以下步骤：8、(1)将甲基丙烯酸酐滴加至透明质酸溶液中，充分反应，依次进行沉淀、透析后冻干得到干燥海绵状的hama；滴加和反应过程中控制ph值为8.0～8.5；其中甲基丙烯酸酐和透明质酸的物质的量比为5～2:1；(2)将羟基磷灰石和聚乙二醇混合，加入溶剂，搅拌溶解，充分反应；离心沉淀后洗涤，冷冻干燥即可得到hap-peg；其中羟基磷灰石和聚乙二醇的质量比为1:1～2；(3)将步骤(1)得到的hama和含蓝光引发剂的溶液充分混合得到溶液a；将hap-peg和溶液a混合得到混悬液，脱泡后蓝光照射条件下固化，即得到交联透明质酸/羟基磷灰石可注射材料；其中hama和hap-peg的质量比为1:15～30。9、优选的，所述步骤(1)中反应温度为4℃，反应直至ph值无变化即结束；反应过程中，用5m的naoh溶液调节ph值；甲基丙烯酸酐滴加完成后，第1个小时内，每5min滴加一次naoh调节溶液ph；第2～3小时内，每15min滴加一次naoh调节ph值；接下来每30min滴加一次naoh调节溶液ph值，直至溶液ph值无变化。10、优选的，所述步骤(1)中采用冰乙醇进行沉淀，然后首先采用乙醇透析液进行透析，然后采用去离子水进行透析。11、优选的，所述步骤(2)中的羟基磷灰石首先进行以下预处理：羟基磷灰石颗粒在800～1200℃条件下烧结2h，然后筛分；取粒径为25～40μm和25～70μm的部分。12、优选的，所述步骤(3)中的蓝光照射条件为：波长为405nm，功率为100mw/cm2，照射时间为10～30s。13、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：14、1、本发明通过设置一种新型的交联透明质酸凝胶，将交联透明质酸和羟基磷灰石颗粒通过共价键连接，达到了提高凝胶的力学性能和稳定性的效果；15、2、本发明通过设置的蓝光引发剂，即苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(lbp)，达到了提高凝胶的交联效率和安全性的效果；16、3、本发明通过设置一种新型的羟基磷灰石颗粒，即经过聚乙二醇改性处理或高温烧结和筛分的羟基磷灰石颗粒，达到了提高凝胶的成骨性能和界面整合性的效果；17、4、本发明通过设置一种简单的制法，即通过简单快速的制法，达到了提高凝胶的制备效率和成本效益的效果。技术特征：1.一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶，包括交联透明质酸和羟基磷灰石颗粒，其特征在于：所述交联透明质酸是通过甲基丙烯酸酐与透明质酸反应得到的羟甲基丙烯酸透明质酸(hama)，并通过蓝光引发剂进行光交联反应得到的；所述羟基磷灰石颗粒与交联透明质酸通过共价键连接，且均匀分散于交联透明质酸基质中；所述交联透明质酸和羟基磷灰石颗粒的质量比为1:15～30；所述羟基磷灰石颗粒的质量分数为2.38％～15.8％，所述交联透明质酸的质量分数为1.5％～3.0％。2.根据权利要求1所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶，其特征在于：所述羟基磷灰石颗粒的粒径为25～70μm，且经过聚乙二醇改性处理。3.根据权利要求1所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶，其特征在于：所述蓝光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂。4.根据权利要求1所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶，其特征在于：所述凝胶在体内经透明质酸酶降解，释放出羟基磷灰石颗粒，促进细胞的浸润和组织的长入，刺激机体胶原纤维的再生；所述透明质酸酶的活性为每毫升溶液中每分钟释放出的n－乙酰氨基葡萄糖的微摩尔数，该活性在37℃时为0.1～1.0u/ml。5.根据权利要求1所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶，其特征在于：所述凝胶的质量溶胀率在1h时为平衡溶胀率的90％以上；所述质量溶胀率为凝胶在溶液中吸收水分后的质量与初始质量的比值，所述平衡溶胀率为凝胶在溶液中吸收水分达到平衡时的质量溶胀率，所述溶液为生理盐水。6.一种根据权利要求1所述的包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶的制法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将甲基丙烯酸酐滴加至透明质酸溶液中，充分反应，依次进行沉淀、透析后冻干得到干燥海绵状的hama；滴加和反应过程中控制ph值为8.0～8.5；其中甲基丙烯酸酐和透明质酸的物质的量比为5～2:1；(2)将羟基磷灰石和聚乙二醇混合，加入溶剂，搅拌溶解，充分反应；离心沉淀后洗涤，冷冻干燥即可得到hap-peg；其中羟基磷灰石和聚乙二醇的质量比为1:1～2；(3)将步骤(1)得到的hama和含蓝光引发剂的溶液充分混合得到溶液a；将hap-peg和溶液a混合得到混悬液，脱泡后蓝光照射条件下固化，即得到交联透明质酸/羟基磷灰石可注射材料；其中hama和hap-peg的质量比为1:15～30。7.根据权利要求6所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶的制法，其特征在于：所述步骤(1)中反应温度为4℃，反应直至ph值无变化即结束；反应过程中，用5m的naoh溶液调节ph值；甲基丙烯酸酐滴加完成后，第1个小时内，每5min滴加一次naoh调节溶液ph；第2～3小时内，每15min滴加一次naoh调节ph值；接下来每30min滴加一次naoh调节溶液ph值，直至溶液ph值无变化。8.根据权利要求7所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶的制法，其特征在于：所述步骤(1)中采用冰乙醇进行沉淀，然后首先采用乙醇透析液进行透析，然后采用去离子水进行透析。9.根据权利要求8所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶的制法，其特征在于：所述步骤(2)中的羟基磷灰石首先进行以下预处理：羟基磷灰石颗粒在800～1200℃条件下烧结2h，然后筛分；取粒径为25～40μm和25～70μm的部分。10.根据权利要求9所述的一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶的制法，其特征在于：所述步骤(3)中的蓝光照射条件为：波长为405nm，功率为100mw/cm2，照射时间为10～30s。技术总结本发明公开了一种包裹羟基磷灰石微球的交联透明质酸凝胶及制法，所述交联透明质酸是通过甲基丙烯酸酐与透明质酸反应得到的羟甲基丙烯酸透明质酸(HAMA)，并通过蓝光引发剂进行光交联反应得到的；所述羟基磷灰石颗粒与交联透明质酸通过共价键连接，且均匀分散于交联透明质酸基质中；所述交联透明质酸和羟基磷灰石颗粒的质量比为1:15～30；所述羟基磷灰石颗粒的质量分数为2.38％～15.8％，所述交联透明质酸的质量分数为1.5％～3.0％。本发明，通过设置一种交联透明质酸凝胶，将交联透明质酸和羟基磷灰石颗粒通过共价键连接，达到了提高凝胶的力学性能和稳定性的效果；通过蓝光引发剂，即苯基‑2,4,6‑三甲基苯甲酰基膦酸锂(LBP)，实现提高凝胶的交联效率和安全性的效果。技术研发人员：张馨,桂成林受保护的技术使用者：上海贝融生物基因工程有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15