一种以IGF2BP1为靶点治疗幽门螺杆菌感染相关胃黏

本发明属于生物，涉及一种以igf2bp1为靶点治疗幽门螺杆菌感染相关胃黏膜疾病的方法。背景技术：1、幽门螺杆菌(helicobacter pylori，h.pylori)感染是胃黏膜疾病发生发展的重要风险因素之一，全球约50％的人口感染h.pylori，且超过90％的新发非贲门胃癌是由于h.pylori感染所导致的。胃癌是全球常见的恶性肿瘤，据2020全球癌症年报报告，胃癌居全球癌症发病谱的第5位与死因谱的第4位，我国胃癌年发病率位列所有肿瘤中的第3位，发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6％及45.0％，位居世界第一，严重危害国人健康。由于早期胃癌的症状不典型，自我发现率低，多数胃癌患者确诊时已发展为进展期胃癌，治疗手段局限，预后差，死亡率高。随着抗生素的广泛使用，针对幽门螺杆菌的治疗耐药逐渐增加，且目前针对胃癌的药物及免疫治疗疗效、总体预后不佳，因此最佳治疗模式仍需大量临床探索。h.pylori感染可导致胃黏膜损伤再修复，感染者发生胃癌的风险高于未感染者，而如果在胃黏膜萎缩、肠化及异型增生发生前根除h.pylori消除炎症反应，可以阻断疾病的发展进程，降低胃癌的发病。我国是幽门螺杆菌感染高发地区，而感染h.pylori是胃癌发生的主要原因之一，由于早期胃癌的症状不典型，患者确诊时多为进展期胃癌，因其治疗手段的局限性导致预后较差，因此探索h.pylori感染相关胃黏膜疾病的干预措施具有重要的现实意义。2、目前针对h.pylori感染的主要治疗策略为采用含铋剂的四联疗法,或含有ppi、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑的同步治疗，但目前部分地区对大环内酯类抗生素的耐药率已经达到甚至超过了公认的阈值。此外，由于胃癌早期缺乏特异性症状，以及国人对该疾病重视不足等原因，导致近70％的患者在就诊时已发展至进展期或晚期，而目前常用药物及免疫治疗疗效，总体预后不佳，因此最佳治疗模式仍需大量临床探索。3、其中尽管传统化学药物对晚期胃癌治疗有一定的效果，但晚期胃癌患者的整体预后仍不佳。新型化学药物或新型化疗方案的结果显示了一定的生存获益，但其有效性及安全性仍需要更多的临床实践来验证。随着肿瘤分子生物学的不断深入，分子靶向治疗已成为晚期胃癌不可或缺的治疗手段。尽管抗体偶联药物治疗疗效显著，但仍面临抗体偶联药物脱靶毒性、耐药性及副作用等挑战。此外，随着对癌症发病机制研究的不断深入，以及针对肿瘤发生、发展过程不同阶段所采用的特异性治疗方法不断出现，使恶性肿瘤的免疫治疗取得了长足的进步，但在胃癌中单药免疫治疗的应答率相对较低，仍需要配合其他治疗方案。4、胰岛素样生长因子2mrna结合蛋白1(insulin-like growth factor 2 mrna-binding protein 1，igf2bp1)在胚胎时期高表达，出生后在各器官中表达均显著下调，故具有较好的肿瘤特异性。igf2bp1已被报道在乳腺癌、结直肠癌及肝细胞癌等肿瘤中发挥重要作用。igf2bp1隶属于mrna结合蛋白家族，广泛表达于胰腺、肝脏及胃肠道等组织器官。作为rna结合蛋白，igf2bp1可以和mrna形成蛋白-rna复合物，参与mrna运输；调节mrna稳定性，防止内切核酸酶攻击或微小rna介导的降解；调控mrna翻译，可将mrna运输至质膜处，磷酸化后释放mrna，允许核糖体40s和60s亚基组装并启动蛋白质合成。igf2bp1具有重要生物学功能，但与h.pylori的关系及其在h.pylori感染导致胃黏膜疾病发生发展中的作用目前尚无报道。5、小分子化合物btynb具有毒性低、易吸收、靶向性好等优点，可选择性抑制igf2bp1-mrna相互作用，可用于抑制igf2bp1发挥功能。技术实现思路1、本发明的目的是提供一种以igf2bp1为靶点治疗幽门螺杆菌感染相关胃黏膜疾病的方法。2、第一方面，本发明提供了以igf2bp1蛋白或其mrna或其编码基因作为治疗靶点在开发具有如下任一功能产品中的应用：3、1)治疗胃癌；4、2)抑制胃癌细胞增殖；5、3)抑制胃黏膜疾病的发生发展；6、4)改善胃癌的预后；7、5)治疗slc7a11和igf2bp1结合引发的相关疾病；8、6)促进幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞或胃癌细胞内氧化应激水平；9、7)促进感染幽门螺杆菌胃上皮细胞或胃癌细胞内铁死亡。10、第二方面，本发明提供了igf2bp1蛋白或其mrna或其编码基因在制备具有如下任一功能产品中的应用：11、1)促进胃上皮细胞的增殖；12、2)促进胃癌细胞的增殖；13、3)促进幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞的增殖；14、4)促进胃黏膜疾病的发生发展；15、上述促进胃黏膜疾病的发生发展体现在促进病变细胞增殖，病变细胞为幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞或胃癌细胞；16、5)抑制幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞或胃癌细胞内氧化应激水平；17、6)抑制感染幽门螺杆菌胃上皮细胞或胃癌细胞内铁死亡。18、上述抑制感染幽门螺杆菌胃上皮细胞或胃癌细胞内铁死亡体现在促进铁死亡通路相关蛋白slc7a11的表达或铁死亡激动剂erastin处理后线粒体无显著变化。19、上述产品为细胞模型，用于筛选治疗幽门螺杆菌感染相关胃黏膜疾病药物。20、第三方面，本发明提供了抑制igf2bp1蛋白或其mrna或其编码基因的功能或活性或表达的物质在制备具有如下任一功能产品中的应用：21、1)治疗胃癌；22、2)抑制胃癌细胞增殖；23、3)抑制胃黏膜疾病的发生发展；24、4)改善胃癌的预后；25、5)治疗slc7a11和igf2bp1结合引发的相关疾病；26、6)促进幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞或胃癌细胞内氧化应激水平；27、7)促进感染幽门螺杆菌胃上皮细胞或胃癌细胞内铁死亡。28、上文所述应用中，所述抑制igf2bp1蛋白或其mrna或其编码基因的功能或活性或表达的的物质为抑制igf2bp1与mrna的相互作用的物质。29、上文所述应用中，所述抑制igf2bp1蛋白或其mrna或其编码基因的功能或活性或表达的物质为igf2bp1蛋白抑制剂，具体为btynb或葫芦素b。30、第四方面，本发明提供了抑制igf2bp1与slc7a11相互作用的物质在制备具有如下任一功能产品中的应用：31、1)治疗胃癌；32、2)抑制胃癌细胞增殖；33、3)抑制胃黏膜疾病的发生发展；34、4)改善胃癌的预后；35、5)治疗slc7a11和igf2bp1结合引发的相关疾病；36、6)促进幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞或胃癌细胞内氧化应激水平；37、7)促进感染幽门螺杆菌胃上皮细胞或胃癌细胞内铁死亡。38、上文抑制胃黏膜疾病的发生发展体现在抑制幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞的增殖。胃黏膜疾病为幽门螺杆菌感染的胃炎或胃癌。39、上文slc7a11和igf2bp1结合引发的相关疾病为胃炎或胃癌；40、本发明明确了h.pylori感染促进igf2bp1表达的机制，进一步探究在胃炎、炎癌转化及胃癌发生发展这一过程中igf2bp1通过抑制铁死亡发挥的作用及其机制，igf2bp1作为rna m6a甲基化修饰位点阅读蛋白识别并结合铁死亡通路中重要分子胱氨酸转运受体(system xc-)slc7a11 mrna，增加其稳定性后促进slc7a11的表达水平从而抑制铁死亡的发生。本发明明确了igf2bp1在胃黏膜疾病发生发展中的重要作用，利用小分子化合物btynb可选择性抑制igf2bp1-mrna相互作用，可用于抑制igf2bp1发挥功能。igf2bp1可作为胃黏膜疾病的潜在治疗靶点，干预后可改善h.pylori感染所致胃黏膜癌前病变及胃癌的预后。