一种提高涂覆药物利用率的方法及其产品与流程

本发明属于医疗，涉及一种提高涂覆药物利用率的方法及其产品。背景技术：1、随着经济社会的发展，医药行业也在快速发展，人们对于医疗器械的需求和要求也越来越高，尤其是药械组合产品。以医疗器械作用为主的药械组合产品(本指导原则简称为药械组合医疗器械)，预期可能使产品在疾病的预防、治疗等过程中更加安全和有效。微创介入手术为治疗动脉粥样硬化提供了替代方法，且由于其通常引起的并发症较少，可更快痊愈，相对于开放式手术相对便宜，逐渐成为患者及医生的首选。2、传统经皮腔内血管成形术(pta)治疗中，医生以pta球囊治疗血管狭窄或阻塞。pta球囊的主要缺点是短期再狭窄的几率很高。尽管支架植入术的长期通畅率较pta球囊高，但患者亦受到常见并发症的困扰，如血栓形成、支架断裂，以及因新生内膜增生引起的支架内再狭窄(isr)。药物涂覆球囊治疗为一种创新的治疗方法，使用涂覆抗增殖药物的血管成形术球囊。与pta球囊相比，涂在球囊上的药物可有效抑制新生内膜增生，从而减少晚期管腔丢失及再狭窄。与支架植入术相比，药物涂覆球囊治疗可显著降低血栓形成的风险，避免支架断裂及支架内再狭窄，更重要的是，在人体中实现了介入无植入的价值主张。3、药物涂覆球囊表面一般涂覆内皮细胞抗增殖药物和涂层，涂层可以减少输送过程中的药物损失，协助药物快速有效地释放到血管壁内，持续抑制内膜增生，避免血管再狭窄。4、目前市场上的药物涂覆球囊25％～35％的药物会损失在球囊输送过程中，球囊扩张时药物损失约20％，球囊回撤时药物损失约10％～20％，与血管接触的药物损失约10％～20％，球囊扩张进入血管组织的药物仅有5％～15％左右。大量脱落的药物颗粒在下游可能导致栓塞，导致下游血管萎缩，更有甚者可能导致介入治疗后血流缓慢流动或围手术期心肌梗死。5、cn116492514a公开了一种药物球囊及其制备方法，使用目标试剂对球囊本体的表面进行预处理，以提高球囊本体的表面的洁净度和粗糙度；使用包含纳米药物颗粒和分散剂的分散液对经表面预处理的球囊本体的表面进行晶种播种处理，以在球囊本体的表面上以物理吸附的方式附着纳米药物颗粒而形成晶种层；使用原料药的过饱和溶液对已形成晶种层的球囊本体的表面进行晶体生长处理，以在晶种层上生长由饱和溶液析出的药物晶体，通过提高球囊表面的洁净度和粗糙度，可以增加球囊表面的吸附位点，进而便于球囊表面吸附药物颗粒。本方法以物理吸附纳米药物颗粒形成晶种，涂层结合力弱，易损失。6、目前dcb涂层技术受限于组织吸收效率/保留率(结晶涂层优势)和微粒生成(结晶涂层主要缺点)之间的权衡：国外一般采用的技术路线(微液滴)：提高组织吸收效率/保留率，降低涂层牢固度，文献报道：先瑞达血管吸收率7.2±3.1％，贝朗血管吸收率为8.7±4.9％，美敦力血管吸收率5.5±4.7％；国内采用的技术路线：提高涂层牢固度，降低组织吸收效率/保留率，某国产药物球囊血管吸收率约2.55～2.62％。无定形涂层减少了溶解和微粒生成，但在药物组织保留率方面却大打折扣。虽然混合涂层试图在结晶度上找到平衡(如聚山梨醇/山梨醇涂层)，但这些涂层在其基本的涂层基质微结构上并无不同，即游离药物(无定形、结晶或微晶形式)分散在赋形剂材料中。技术实现思路1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种提高涂覆药物利用率的方法及其产品。2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：3、第一方面，本发明提供一种提高涂覆药物利用率的方法，所述方法包括：4、(1)使用等离子体处理球囊，静置后与含有药物的溶液接触，得到含有药物涂层的球囊；5、(2)对含有药物涂层的球囊进行溶剂蒸汽处理。6、等离子处理后，球囊表面由光滑变得粗糙，粗糙表面会提高溶液中的局部过饱和度，提高晶体成核率，成核位点增加，所形成的晶粒尺寸会减小，形成更多小尺寸药物晶体，小粒径药物晶体有利于蒸汽处理时药物重新溶解，进行再结晶；7、含有药物涂层的球囊进行溶剂蒸汽处理，会溶解一部分晶体结构不完善和无定形态的药物，使这部分药物重新进行结晶过程，因处理后形成的球囊粗糙表面，成核位点大量增加，形成更多小粒径晶体结构更加完善的药物晶体；与无定形态药物涂层相比，经过处理形成的药物晶体涂层牢固度会降低；晶体药物涂层结构变得粗糙不平，药物晶体有锋利的锐边，可提高组织穿透力，大幅提升组织吸收率。8、等离子处理后，材料表面有大量的活性基团，使材料表面能升高，但这种状态不稳定。为了降低表面自由能，分子链自由旋转或自由迁移，使活性基团逐渐转向材料内部，使系统趋于稳定。等离子处理后材料表面不稳定，此时喷涂药物，形成的药物涂层也不稳定，涂层牢固度较差。等离子处理后需静置一定时间，使表面结构趋于稳定。9、优选地，所述等离子体包括氧气、氮气、空气、氨气、1-丙醇、丙炔醇、丙胺或炔丙胺中的任意一种或至少两种的组合。10、优选地，所述静置的时间为10min-24h，优选为30min-6h。11、所述静置的时间可以选择10min、20min、30min、40min、50min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。12、优选地，所述等离子体处理球囊的时间为3-30min，例如3min、5min、8min、10min、12min、15min、18min、20min、22min、25min、28min、30min等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。13、优选地，与含药溶液接触的方法包括超声喷涂、微液滴、浸涂中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为超声喷涂。14、优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。15、优选地，所述溶剂的体积为0.01-40ml，例如0.01ml、0.05ml、0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、1.5ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml、20ml、22ml、24ml、26ml、28ml、30ml、32ml、34ml、36ml、38ml、40ml等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。16、优选地，所述含有药物的溶液中药物的质量百分含量为0.05-20％，进一步优选为2-8％。17、所述药物的质量百分含量可以选择0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。18、优选地，所述溶剂蒸汽处理的时间为10min-100h，例如10min、20min、30min、40min、50min、60min、2h、5h、10h、20h、30h、40h、50h、60h、70h、80h、90h、100h等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。19、优选地，所述溶剂蒸汽处理包括第一阶段和第二阶段。20、优选地，所述第一阶段的处理时间为10min-48h，所述开孔的总面积与装置的体积的比例为1cm2:(100-100000)cm3。21、所述处理时间可以选择10min、20min、30min、40min、50min、60min、2h、5h、10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等，(100-100000)中的具体点值均可选择100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、5000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。22、优选地，所述第二阶段的处理时间为10min-48h，装置的开孔大小为1cm2:(5-10000)cm3。23、所述处理时间可以选择10min、20min、30min、40min、50min、60min、2h、5h、10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h等，(5-10000)中的具体点值均可选择5、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、5000、10000等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。24、优选地，第二阶段开孔不小于第一阶段开孔。25、优选地，所述第一阶段和第二阶段的温度独立地为20-50℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。26、优选地，所述第二阶段的温度不低于第一阶段温度。27、第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的提高涂覆药物利用率的方法制备得到的球囊。28、所述球囊表面涂覆的药物具有较高的结晶程度，其166℃附近的焓值大于7j/g。29、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：30、1.等离子处理后，球囊表面由光滑变得粗糙，粗糙表面会提高溶液中的局部过饱和度，提高晶体成核率，成核位点增加，所形成的晶粒尺寸会减小，形成更多小尺寸药物晶体，小粒径药物晶体有利于蒸汽处理时药物重新溶解，进行再结晶；31、2.含有药物涂层的球囊进行溶剂蒸汽处理，会溶解一部分晶体结构不完善和无定形态的药物，使这部分药物重新进行结晶过程，因处理后形成的球囊粗糙表面，成核位点大量增加，形成更多小粒径晶体结构更加完善的药物晶体；与无定形态药物涂层相比，经过处理形成的药物晶体涂层牢固度会降低；晶体药物涂层结构变得粗糙不平，药物晶体有锋利的锐边，可提高组织穿透力，大幅提升组织吸收率。