一种尼达尼布固体分散体口崩片及其制备方法与

本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种尼达尼布固体分散体口崩片及其制备方法与应用。背景技术：1、尼达尼布(nintedanib)，其结构式为：2、3、化学名称为：1h-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3z)。尼达尼布被fda批准用于特发性肺纤维化(ipf)的治疗，是一种三重酪氨酸激酶抑制剂及生长因子拮抗药，该药可抑制生长因子受体血管激酶，具有广谱抑制作用。这种多靶点特性使得尼达尼布在有效防止肿瘤生长和转移方面具备一定的潜力。此外，尼达尼布还具有高特异性，可以在其他抗血管生成药物失效的情况下，在广泛的癌症中最小化药物毒性和耐药性发展，但其口服生物利用度仅为4.7％，这主要由于其溶解度较低及生物利用度受到肠道吸收和代谢的限制。有限的口服生物利用度限制了其在治疗中的有效性，因此，寻求提高尼达尼布的溶解度和生物利用度是至关重要的。4、目前，有研究关注利用不同的药物载体或技术来增强尼达尼布的溶解性，例如包合物(cn112891558a)、溶剂法制备的无定形分散体(cn111973596b)、自微乳(cn107184549b)等。然而，这些技术仍存在一些局限性；包合物虽然可以提高药物的溶解度，但在体内释放时可能存在释放不及时或释放不均匀的问题，从而影响药效；溶剂法制备固体分散体时可能存在溶剂残留问题，对药物稳定性和安全性有潜在影响；微乳制备需要严格控制制备条件以确保微乳稳定性和药物溶解度，在药物转化和制备效率方面存在挑战；在药物载体的选择和设计方面，要考虑到不仅要提高药物的溶解度，还需要确保药物在体内的稳定性和释放速率，以避免不良反应或缩短药物作用时间。此外，在制备过程中的药物稳定性和成本效益也是需要考虑的因素，尽管上述方法在提高尼达尼布的溶解度方面有一定效果，但都存在着局限性和缺点。5、目前，尼达尼布相关市售制剂仅为软胶囊，剂型单一、给药剂量大、有较多胃肠道副反应，其肠道吸收受限也是导致其生物利用度低的一个重要原因，因此寻找新的给药剂型也是关键的能够提高生物利用度的步骤。技术实现思路1、本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。2、鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。3、因此，本发明的目的是，克服现有制剂和/或技术中的不足，提供一种新型口服快速释放固体制剂尼达尼布固体分散体口崩片的制备方法。4、为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案一种尼达尼布固体分散体口崩片的制备方法，包括，5、将原料药尼达尼布和聚合物载体材料粉碎过筛，充分混合，制成物理混合物；6、将热熔挤出机打开预热，各区间温度设置为80℃～220℃，待温度达到相应设定值后平衡15分钟，启动螺杆，螺杆转速为30～80转/分钟；7、将物理混合物输送到挤出机中，经过递料、熔融、混合、均化和冷却，挤出透明黄色条状物；8、挤出物经冷却后，切成小段，粉碎、过筛得到尼达尼布固体分散体，将得到的尼达尼布固体分散体作为原料药备用；9、预先将处方量的矫味剂与填充剂过60目筛，整粒；10、将尼达尼布固体分散体粉末与崩解剂及粘合剂混合过80目筛，整粒；11、将混合物加入处方量的润滑剂进行总混，最后将混合物料采用普通压片法制备成尼达尼布固体分散体口崩片。12、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：尼达尼布固体分散体口崩片的处方包括尼达尼布固体分散体原料药及药学上可接受的辅料。13、作为本发明所述的尼达尼布固体分散体原料药制备方法的一种优选方案，其中：所述高分子载体材料选自聚乙二醇类、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮类、共聚维酮类、丙烯酸树脂类中的一种或几种。14、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述尼达尼布与聚合物载体材料的质量比为1:4～1:12。15、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：9，所述聚合物载体材料为va64。16、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：7：2，所述聚合物载体材料为va64和peg4000。17、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：6，所述聚合物载体材料为eudragitepo。18、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：7，所述聚合物载体材料为pvp k25；所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：6，所述聚合物载体材料为pvp k30；所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：5，所述聚合物载体材料为pvp k90。19、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：12，所述聚合物载体材料为peg2000；所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：10，所述聚合物载体材料为peg4000，所述尼达尼布与高分子载体材料的质量比为1：9，所述聚合物载体材料为peg6000。20、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：辅料包括填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂。21、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：填充剂包括但不限于微晶纤维素、部分预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇及其混合物等，用量通常为10％～70％，最佳用量为20％～55％。22、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等，用量通常为10％～40％，最佳用量为15％～30％。23、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：矫味剂包括但不限于甘露醇、香精、三氯蔗糖等天然或人工甜味剂，用量通常为0.2％～2％。24、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉等，用量通常为10％～60％，最佳用量为20％～50％。25、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等，用量通常为0.1％～5％。26、作为本发明所述制备方法的一种优选方案，其中：普通压片法包括粉末直接压片法、湿法制粒压片法。27、本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种尼达尼布固体分散体口崩片的制备方法制得的尼达尼布固体分散体口崩片。28、本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种尼达尼布固体分散体口崩片在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。29、本发明有益效果：30、(1)本发明提供的尼达尼布固体分散体在载体材料中分散均匀，在溶出介质中均可达到快速溶出的效果、溶出速率仍明显优于原料药。31、(2)本发明提供的尼达尼布固体分散体提高了尼达尼布在大鼠体内的生物利用度。32、(3)本发明中的制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。33、(4)本发明提供的尼达尼布固体分散体口崩片含量均匀、口腔中30秒以内崩解释放；本发明提供的尼达尼布固体分散体口崩片给药便利、治疗肺纤维化疾病效果明显。