PROTAC抗体缀合物及其使用方法与流程

本申请所述的主题涉及抗体-(蛋白水解-靶标嵌合体(proteolysis-targetingchimera,protac))缀合物分子，其用于促进靶标蛋白的细胞内降解。背景技术：1、细胞维持和正常功能需要细胞蛋白的受控降解。例如，调节蛋白的降解引发细胞周期中的事件，诸如dna复制、染色体分离等。因此，蛋白的这种降解对细胞的增殖、分化和死亡具有影响。2、虽然蛋白抑制剂可以阻断或降低细胞中的蛋白活性，但细胞中的蛋白降解也可以降低活性或完全除去靶标蛋白。因此，利用细胞的蛋白降解途径可以提供减少或除去蛋白活性的手段。细胞的主要降解途径之一被称为泛素-蛋白酶体系统。在该系统中，通过使蛋白泛素化将蛋白标记以由蛋白酶体降解。蛋白的泛素化是通过e3泛素连接酶实现的，该连接酶与蛋白结合并将泛素分子添加到蛋白中。所述e3泛素连接酶是包括e1和e2泛素连接酶的途径的一部分，其使泛素可被用于e3泛素连接酶以添加到蛋白中。3、为了利用这种降解途径，已经开发出protac。protac将e3泛素连接酶与蛋白结合在一起，该蛋白可用于降解。为了促进蛋白被蛋白酶体降解，protac由与e3泛素连接酶结合的基团和与希望降解的蛋白结合的基团组成。这些基团通常与接头连接。这种分子构建体可以使e3泛素连接酶与蛋白接近，从而使其泛素化并被标记以降解。4、本领域一直需要将protac增强地并靶向递送至含有蛋白靶标的细胞。使用抗体-protac缀合物的靶标递送可以使用抗体的特异性增强protac向特定细胞的递送并且还可以相对于protac的其他给药模式诸如输注来增强protac递送至细胞的药代动力学。技术实现思路1、在一方面，本申请所述的主题涉及具有下式的protac-抗体缀合物(pac)：2、ab―(l1―d)p3、其中d为具有结构e3lb―l2―pb的protac；其中e3lb为e3连接酶结合基团，其共价结合至l2；l2为接头，其共价结合至e3lb和pb；pb为蛋白结合基团，其共价结合至l2；ab为抗体，其共价结合至l1；l1为接头，其共价结合至ab和d；且p具有约1至约8的值。4、本申请所述的主题的另一方面为药物组合物，其包含pac和一种或多种药用赋形剂。5、本申请所述的主题的另一方面为pac在治疗病症和疾病的方法中的用途，通过对受试者给予包含pac的药物组合物。6、本申请所述的主题的另一方面为制备pac的方法。7、本申请所述的主题的另一方面为制品，其包括包含pac的药物组合物、容器和包装说明书或标签，所述包装说明书或标签指明所述药物组合物可用于治疗疾病或病症。技术特征：1.一种缀合物，其具有以下化学结构：2.权利要求1的缀合物，其中e3lb为结合e3连接酶的基团，其中所述e3连接酶列于表13-27中。3.权利要求1的缀合物，其中e3lb为结合e3连接酶的基团，其中所述e3连接酶选自vonhippel-lindau(vhl)、cereblon、xiap、e3a、mdm2、后期促进复合物(apc)、ubr5(edd1)、socs/bc-box/elobc/cul5/ring、lnxp80、cbx4、cbll1、hace1、hectd1、hectd2、hectd3、hecw1、hecw2、herc1、herc2、herc3、herc4、huwe1、itch、nedd4、nedd4l、ppil2、prpf19、pias1、pias2、pias3、pias4、ranbp2、rnf4、rbx1、smurf1、smurf2、stub1、topors、trip12、ube3a、ube3b、ube3c、ube4a、ube4b、ubox5、ubr5、wwp1、wwp2、parkin、a20/tnfaip3、amfr/gp78、ara54、β-trcp1/btrc、brca1、cbl、chip/stub1、e6、e6ap/ube3a、f-box蛋白15/fbxo15、fbxw7/cdc4、grail/rnf128、hoip/rnf31、ciap-1/hiap-2、ciap-2/hiap-1、ciap(pan)、itch/aip4、kap1、march8、mind bomb 1/mib1、mind bomb 2/mib2、murf1/trim63、ndfip1、nedd4、nlel、parkin、rnf2、rnf4、rnf8、rnf168、rnf43、sart1、skp2、smurf2、traf-1、traf-2、traf-3、traf-4、traf-5、traf-6、trim5、trim21、trim32、ubr5和znrf3。4.权利要求1的缀合物，其中e3lb为结合选自xiap、vhl、cereblon和mdm2的e3连接酶的基团。5.权利要求1的缀合物，其中e3lb选自结合vhl的化合物、结合vhl的羟脯氨酸化合物、结合mdm2的化合物、结合cereblon的化合物、四氢-苯并二氮杂酮、nutlin、沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。6.权利要求1的缀合物，其中e3lb为xiap抑制剂，其为具有下式的四氢-苯并二氮杂酮：7.权利要求1的缀合物，其中pb为结合以下的基团：foxol、hdac、dp-1、e2f、abl、ampk、brk、brsk i、brsk2、btk、camkk1、camkkα、camkkβ、rb、suv39hi、scf、p19ink4d、gsk-3、pi8ink4、myc、细胞周期蛋白e、cdk2、cdk9、cdg4/6、环化素d、pl6 ink4a、cdc25a、bmi1、scf、akt、chkl/2、c 1δ、ck1γ、c 2、clk2、csk、ddr2、dyrk1a/2/3、ef2k、eph-a2/a4/b1/b2/b3/b4、eif2a 3、smad2、smad3、smad4、smad7、p53、p21 cipl、pax、fyn、cas、c3g、sos、tal、raptor、rack-1、crk、rapl、rac、kras、nras、hras、grb2、fak、pi3k、spred、spry、mtor、mpk、lkbl、pak 1/2/4/5/6、pdgfra、pyk2、src、srpk1、plc、pkc、pka、pkbα/β、pkcα/γ/ζ、pkd、plkl、prak、prk2、ripk2、wave-2、tsc2、dapkl、bad、imp、c-tak1、takl、taol、tbk1、tesk1、tgfbr1、tie2、tlk1、trka、tssk1、ttbk1/2、ttk、tpl2/cotl、mek1、mek2、pldl erkl、erk2、erk5、erk8、p90rsk、pea-15、srf、p27 kip1、tif la、hmgn1、er81、mkp-3、c-fos、fgf-r1、gck、gsk3β、her4、hipk1/2/3/、igf-1r、cdc25、ubf、lamtor2、statl、stao、creb、jak、src、pten、nf-κb、hecth9、bax、hsp70、hsp90、apaf-1、cyto c、bcl-2、bcl-xl、smac、xiap、半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-6、半胱天冬酶-7、cdc37、tab、ikk、tradd、traf2、r1p1、flip、takl、jnkl/2/3、lck、a-raf、b-raf、c-raf、mos、mlkl/3、mn l/2、mskl、mst2/3/4、mpsk1、mekkl、me k4、mel、ask1、mink1、mkk 1/2/3/4/6/7、ne 2a/6/7、nuak1、osr1、sap、stk33、syk、lyn、pdk1、phk、pim 1/2/3、ataxin-1、mtorcl、mdm2、p21 wafl、细胞周期蛋白dl、lamln a、tpl2、myc、连环蛋白、wnt、ikk-β、ikk-γ、ikk-α、ikk-ε、elk、p65rela、iraki、ira 2、irak4、irr、fadd、traf6、traf3、mkk3、mkk6、rock2、rsk1/2、sgk 1、smmlck、sik2/3、ulk1/2、vegfr1、wnk l、yes1、zap70、map4k3、map4k5、mapklb、mapkap-k2k3、p38α/β/δ/γmapk、aurora a、aurora b、aurora c、mcak、clip、mapkapk、fak、mark 1/2/3/4、mucl、shc、cxcr4、gap-1、myc、β-连环蛋白/tcf、cbl、brm、mcl1、brd2、brd3、brd4、ar、ras、erbb3、egfr、ire1、hpk1、ripk2和erα，包括其所有变体、突变体、剪接变体、插入缺失体和融合体。8.权利要求1的缀合物，其中pb选自热休克蛋白90(hsp90)抑制剂、激酶和磷酸酶抑制剂、mdm2抑制剂、hdac抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管发生抑制剂、免疫抑制化合物以及靶标以下的化合物：人bet布罗莫结构域蛋白、芳基烃受体(ahr)、ref受体激酶、fkbp、雄激素受体(ar)、雌激素受体(er)、甲状腺激素受体、hiv蛋白酶、hiv整合酶、hcv蛋白酶以及酰基蛋白硫酯酶-1和-2(apt1和apt2)。9.权利要求1的缀合物，其中pb为靶标雌激素受体α(era)的基团。10.权利要求1的缀合物，其中所述ab为半胱氨酸工程化抗体或其变体。技术总结本申请所述的主题涉及抗体‑PROTAC缀合物(PAC)、含有它们的药物组合物以及其在治疗其中靶标蛋白降解是有益的疾病和病症中的用途。技术研发人员：T·皮洛,J·萨多夫斯基,L·施塔本,S·施塔本,B·卫,I·沃茨,P·阿迪卡里,N·布莱奎尔,P·德罗维奇,W·费尔巴德受保护的技术使用者：豪夫迈·罗氏有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15