使用乌地那非组合物改善丰唐术患者的心肌性能

本发明大体上涉及在已经接受丰唐手术(fontan operation)的患者中使用磷酸二酯酶e5(pde5)抑制剂的领域。具体来说，所述pde5抑制剂是乌地那非(udenafil)或其药学上可接受的盐。背景技术：1、i.关于丰唐程序的背景2、丰唐程序或丰唐/克罗采(fontan/kreutzer)程序是用于出生时患有功能性单心室先天性心脏病的儿童的一种姑息性手术程序。丰唐手术被设计成连续地向肺循环和体循环提供血流而不需要右心室泵腔。所述手术允许全身静脉血基于经由动脉、毛细血管、以及全身静脉系统的单心室动力直接流到肺循环中。与先前的动脉分流相比，这种布置已经延长了患有单心室和肺动脉流出道阻塞的患者的预期寿命。3、所述手术形成了全腔静脉-肺动脉连接，分离了体循环和肺循环并且消除了低氧血症和心室容量过度负荷这两者。然而，在丰唐手术后，没有心室泵将血液推动到肺动脉中。相反，血液经由被动流动从全身静脉返回到肺中。这引起特征在于中心静脉压升高、肺血管阻力异常、以及慢性低心输出量的循环。随时间推移，丰唐生理机能的这些固有特征会导致心血管效率的可预测的持续性恶化，如通过在青春期后开始的运动性能逐渐下降所显示出的那样。运动能力的这种下降与来自心血管功能障碍的症状的增加相关并且可能导致需要住院、心力衰竭管理的升级、或移植。4、具有丰唐循环的那些患者没有‘正常’心脏生理机能或功能。可能具有许多“下游”效应的两个主要并发症是以下在升高(“高血压”)和降低(“低血压”)血压方面的影响，这取决于它的位置(静脉或动脉)。首先，在存在丰唐循环的情况下，存在“全身静脉高血压”，这意味着体内静脉(返回到心脏中的血液)中的血压高于具有正常的心脏功能(不是丰唐循环)的个体。全身静脉高血压可能引起许多负面后果(充血性心力衰竭、水肿或肿胀、肝功能障碍、潜在蛋白丢失性肠病)，这些负面后果基本上与体内流体的分布相关。第二个并发症是“肺动脉低血压”，其中走向肺的动脉或肺中的动脉(因此是肺动脉)中的血压低于具有正常的心脏功能的个体。也存在与肺动脉低血压相关的许多负面后果，如发绀(蓝色嘴唇)或缺乏运动能力。在丰唐程序后(短期或长期内)的后续医学病况和死亡中有许多被认为源于全身血压和肺血压的这种变化。5、经由动脉分流所引起的显著的单心室前负荷和低效的氧合作用的长期效应很少允许存活超过第二个或第三个十年的寿命。在四十年前患有单心室型先天性心脏病的新生儿一律死亡，而在2010年患有单心室型先天性心脏病的新生儿现在不仅可能存活，而且预期存活。然而，随着这些儿童已经长到青春期和成人期，明显的是，这一策略有显著的限制。虽然挽救生命，但是丰唐/克罗采手术导致严重的生理紊乱，带来非常严重的后果。随着时间的推移，会出现多个器官系统的普遍异常。实际上，患者不太可能将存活到他们的寿命的第三个或第四个十年而未受到一些潜在危急生命的并发症的影响。因此，显然需要鉴定可以改善丰唐手术的功能障碍状态的治疗。鉴于丰唐程序的普及性的增加，尤其如此：显然，丰唐手术已经成为在2岁后对先天性心脏病所进行的最常见的程序。w.m.gersony,circulation,117:13-15(2008)。6、观察丰唐手术的结果的多项研究证实在手术之后超过15年的存活率的降低。存在伴有连续消耗的持续显著的死亡风险，无论腔静脉-肺动脉连接的手术类型如何。在从形态学上观察丰唐手术后的单个左心室的另一项研究中，结果显示儿童在丰唐术之后将到他或她达到他们将近30岁时死亡的几率是1/4。j.rychik,“丰唐手术的四十年：一种失败的策略(forty years of the fontan operation:a failed strategy)”,pediatric cardiacsurgery annual,96-100(2010)。7、鉴于丰唐术患者的寿命延长，研究人员已经找出医学治疗来解决丰唐手术的副作用。特别是，具有单心室生理机能的儿童和年轻成人在丰唐手术之后具有异常的运动能力。目标在于改善心输出量和降低中心静脉压的策略将改善他们的整体健康状况并且减轻这种有害的生理机能的影响。8、在一项研究中，发现pde5抑制剂西地那非(sildenafil)显著地改善在极量运动和亚极量运动期间的通气效率。还表明了在2个子组中在无氧阈下耗氧量改善。这些发现表明西地那非可能是用于改善在丰唐手术之后具有单心室生理机能的儿童和年轻成人的运动性能的一种重要的药剂。goldberg等,circulation,123:1185-1193(2011)。9、随后的研究验证了西地那非在经过丰唐循环姑息的患者中增加了心室收缩弹性并且改善了心室-动脉耦合。短期西地那非在大多数患者中是被良好耐受的而只有很小的副作用。shabanian等,pediatr.cardiol.,34(1):129-34(2013)。西地那非的结构示于下文中：10、11、此外，初步研究评估了pde5抑制剂他达拉非(tadalafil)对具有丰唐循环的患者的对运动的血液动力学响应和运动能力的短期作用。参见http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/nct01291069。用他达拉非的每日一次给药进行的短期治疗改善了通气效率和氧饱和度，但是在年轻丰唐术受试者中，运动能力没有发生变化，这类似于公开的西地那非结果。menon等,circulation,128:a16024(2013)。他达拉非的化学结构示于下文中：12、13、为了达到最佳的有效性，将需要向丰唐术患者长期给予pde5抑制剂西地那非或他达拉非以延缓或预防衰竭的丰唐循环的发生。丰唐手术会产生慢性病况；短期治疗不可能解决在接受丰唐手术的儿童是青少年或成人时与他们相关的死亡。在丰唐循环衰竭出现时尤其如此，在患者中存在不可避免的血液动力学和功能下降，从而导致死亡或心脏移植。具有丰唐循环的患者的早期移植经历具有高手术死亡率和发病率。以下假定在丰唐移植的早期经历中被发现是不正确的：如果患者在丰唐循环存在下存活，则在心脏移植之后pvr对于移植物的右心室来说是足够低的。14、虽然已知西地那非和他达拉非这两者均具有不希望有的副作用，但是发现从西地那非转换到他达拉非的肺动脉高血压(pah)患者显示出显著不同的氧饱和度、显著不同的在6分钟步行测试之后的氧饱和度、以及显著不同的步行距离，从而证实pde5抑制剂在用于治疗心脏或心血管病况时是不可互换的。sabri等,pediatr cardiol.,35(4):699-704(2014)。15、ii.关于pde5抑制剂和乌地那非的背景16、pde5是环鸟苷-3',5'-单磷酸(cgmp)特异性磷酸二酯酶，它属于通过催化第二信使分子(cgmp)和环腺苷-3',5'-单磷酸(camp)水解来调节各种细胞功能的一类磷酸二酯酶。boolell等,int'l j.impot.res.,8:47(1996)。由于pde5存在于肺内的动脉壁平滑肌中，因此pde5抑制剂已经被研究用于治疗肺动脉高血压，这是其中肺中血管过度负荷流体的一种疾病，通常是由于心脏的右心室衰竭所引起。17、乌地那非是在泌尿学中用于治疗勃起功能障碍的一种药物。它属于被称作pde5抑制剂的一类药物，这类药物还包括西地那非、他达拉非、以及伐地那非(vardenafil)。典型的剂量是100mg和200mg。乌地那非在韩国、俄罗斯、以及菲律宾是可供使用的；在美国，它没有被美国食品和药物管理局(u.s.food and drug administration)批准使用。18、***19、丰唐程序是姑息性的，而不是治愈性的。但是在很多病例中，它可以引起正常的或接近正常的生长、发育、运动耐受性、以及优良的生活质量。在20/30％病例中，患者最终将需要心脏移植。20、丰唐手术模型中的改进是改善结果的早期步骤之一。开窗术的使用、分阶段完成丰唐术以及更好的围手术期管理当前已经使得死亡率有显著的下降。尽管这样，仍存在患者的晚期消耗，伴有诸如心律失常、心室功能障碍、以及蛋白丢失性肠病(ple)和塑型性支气管炎的不寻常的临床综合征的并发症。衰竭的丰唐循环的管理包括详细的血液动力学和成像评估以治疗任何可纠正的病变，如丰唐循环内的阻塞、早期控制心律失常和维持窦性心律、对症治疗ple和塑型性支气管炎、调控全身和肺血管阻力、以及在心律失常手术的情况下进行不太有利的心房-肺动脉连接向心外全腔静脉-肺动脉连接的丰唐转换。心脏移植仍是衰竭的丰唐术患者中唯一成功的明确姑息手段。然而，心脏移植不是完美的解决方案，这是因为丰唐循环已经在体内造成严重破坏，如对肝功能或肾功能造成负面影响，因此具有丰唐循环的患者即使是在心脏移植之后仍可能处在不佳的状态。21、在本领域中需要与丰唐程序的并发症或副作用有关的旨在延长丰唐术患者的寿命和避免或延缓对心脏移植的需要的改进的治疗。在本领域中还需要延缓已经接受丰唐程序的患者的心脏衰竭的发作或改善其生活质量的改进的治疗。本发明满足了这种需求。技术实现思路1、在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、或最小化与先前已经接受丰唐程序的受试者相关的病况、症状、或副作用的方法。具体来说，本发明的方法涉及在已经接受丰唐程序的单心室青少年患者中使用乌地那非或其药学上可接受的盐以改善相关的急性症状和慢性症状发展。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的pde5抑制剂，其中所述pde5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。2、在一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的心输出量的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的pde5抑制剂，其中所述pde5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。3、在另一个实施方案中，本发明涉及一种降低已经接受丰唐程序的患者的肺血管阻力的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的pde5抑制剂，其中所述pde5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。4、在又另一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的运动能力的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的pde5抑制剂，其中所述pde5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。5、在一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的心肌性能的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的pde5抑制剂，其中所述pde5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。6、在一个示例性实施方案中，本发明的方法包括每日一次向患者施用治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐。7、在另一个实施方案中，本发明的方法包括每日两次向患者施用治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐。8、在另一个实施方案中，所述患者是约2岁至约18岁的儿科患者。成人患者的治疗也由本发明的方法所涵盖。9、在又另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗已经接受丰唐程序的患者的改进的方法，其中与被开立非乌地那非药物的患者相比，所述方法显示出患者对乌地那非或其药学上可接受的盐的给药方案的依从性的改善。10、在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗已经接受丰唐程序的患者的改进的方法，其中本发明的方法与治疗这样的患者的常规方法相比引起更少的或不太严重的不良事件。在另一个实施方案中，本发明的方法引起很少的(如果有的话)重度不良事件、中度不良事件、或轻度不良事件。11、在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在最大努力下的vo2相比，本发明的方法使得在患者的最大努力下的vo2得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在最大努力下的vo2相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。12、在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在无氧阈下的vo2相比，本发明的方法使得在患者的无氧阈下的vo2得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在最大努力下的vo2相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。13、在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的血池mpi、或心室性能的其它公开量度相比，本发明的方法使得患者的血池mpi或心室性能的其它公开量度得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的血池mpi或心室性能的其它公开量度相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。14、在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的反应性充血指数的对数或血管功能的另一个公开量度相比，本发明的方法使得患者的反应性充血指数的对数或血管功能的另一个公开量度得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的反应性充血指数的对数或血管功能的另一个公开量度相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。15、最后，在又另一个实施方案中，本发明的方法可以产生特征性药物代谢动力学特征。所述药物代谢动力学特征可以包括300ng/ml至700ng/ml，或更具体地，约500ng/ml的cmax；1小时至1.6小时，或更具体地，约1.3小时的tmax；2550ng·hr/ml至4150ng·hr/ml，或更具体地，约3350ng·hr/ml的aucτ；以及5110ng·hr/ml至8290ng·hr/ml，或更具体地，约6701ng·hr/ml的auc0-24。16、上述一般说明和以下详细说明是示例性的和说明性的并且意图提供如所要求保护的本发明的进一步解释。根据以下对附图的简要说明和对本发明的详细说明，其它目的、优势、以及新颖特征对于本领域技术人员来说将是容易显而易见的。