一种苦木素类化合物脂质体制备方法及其应用与

本发明涉及药物制药，具体涉及一种苦木素类化合物脂质体的制备方法及其应用。背景技术：1、苦木素类化合物仅存于苦木科植物中，截止目前为止，从苦木科植物中分离鉴定的苦木素类化合物共有200余个，其中，一些苦木素类化合物表现出显著的抗肿瘤、抗疟疾以及抗炎等生物活性。鸦胆子苦醇(brusatol，br)是从鸦胆子中分离得到的一种苦木内酯类化合物，也是鸦胆子中含量最多的苦木素类化合物，该类化合物陆续被发现具有抗白血病，乳腺癌，恶性黑色素瘤，肺癌，肠癌，卵巢癌等作用，其抗肿瘤范围广且活性极佳。2、目前包含苦木素类化合物的给药方式一般为口服或注射，但苦木素类类化合物水溶性差，口服后有明显的首过效应，并具有肝毒性大等缺点，严重的影响了其临床应用。3、脂质体作为生物相容性良好的纳米药物载体，其中磷脂分子具有亲水和亲脂基团，它们在水相中有规则的排列，形成双分子层球型结构，水溶性成分可被包裹在水相中，脂溶性成分可以定位于双分子层脂质膜之间，可用于负载难溶性化合物并提高其水溶性和稳定性以解决溶解性的难题。尽管有文献报道，采用磷脂和胆固醇为膜材的多数脂质体处方可以制备得到高包封率(大于80％)的脂质体药物，但由于苦木素类化合物脂溶性和水溶性均较差，单采用常见的磷脂和胆固醇脂质体直接对其进行包载很难获得高包封率且稳定的脂质体。4、综上，现无苦木素类化合物脂质体的制备处方工艺研究报道。技术实现思路1、本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。2、为此，本发明第一方面提供一种药物脂质体，包括磷脂、胆固醇及内容物，所述内容物为苦木素类化合物。3、本发明采用脂质体制备技术制成包含苦木素类化合物的高包封率且稳定的脂质体，有效解决了苦木素类化合物普遍溶解度差、生物利用率低、毒性大和难以有效递送等问题。4、本发明的技术方案如下：5、一种药物脂质体，包括磷脂、胆固醇及内容物，所述内容物为苦木素类化合物。6、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物包括鸦胆子苦醇或所述鸦胆子苦醇的衍生物、鸦胆子苦素a或所述鸦胆子苦素a的衍生物、鸦胆子苦素d或所述鸦胆子苦素d的衍生物、鸦胆亭或所述鸦胆亭的衍生物中的至少之一。7、根据本发明的具体实施方案，所述的磷脂含有负电磷脂。8、根据本发明的具体实施方案，所述负电磷脂包括二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸中的至少之一。9、根据本发明的具体实施方案，所述磷脂还包括中性磷脂，所述中性磷脂包括蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-单甲醚聚乙二醇2000、二油酰基卵磷脂、二芥酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺中的至少之一。10、根据本发明的具体实施方案，所述磷脂包括但不限于天然磷脂和合成磷脂的一种或多种，优选的是二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-单甲醚聚乙二醇2000(dspe-mpeg2000)、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐(dppg-na)的混合物。11、根据本发明的具体实施方案，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-单甲醚聚乙二醇2000(dspe-mpeg2000)广泛应用于制备长循环脂质体，使脂质体经静脉注射后不会马上被人体网状内皮组织系统丰富的组织捕获，可延长在血液中循环时间。12、根据本发明的具体实施方案，所述负电磷脂与所述中性磷脂的质量比为1:1-1:10，其中，负电磷脂的质量以其所含有的负电磷脂的质量计，中性磷脂的质量以其所含有的中性磷脂的质量计。13、根据本发明的具体实施方案，所述负电磷脂与所述中性磷脂的质量比为1:1-1:8。14、根据本发明的具体实施方案，所述负电磷脂与所述中性磷脂的质量比为1:2-1:4。15、根据本发明的具体实施方案，所述负电磷脂与所述中性磷脂的质量比为1:1、1:2、1:4、1:6、1:8、1:10中的任意一个值或任意两个值之间的范围值。16、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物与磷脂的质量比为1:20-1:189，其中，磷脂的质量以其所含有的磷脂的质量计，苦木素类化合物的质量以其所含有的苦木素类化合物的质量计。17、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物与磷脂的质量比为1:23-1:185。18、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物与磷脂的质量比为1:25-1:152。19、根据本发明的具体实施方案，苦木素类化合物与磷脂的质量比为1:20、1:38、1:50、1:65、1:80、1:95、1:110、1:125、1:140、1:155、1:170、1:189中的任意一个值或任意两个值之间的范围值。20、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物的重量份为0.25-1份，所述磷脂的重量份为20-47份，所述胆固醇的重量份为2.3-20份；21、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物的重量份为0.25-1份，所述磷脂的重量份为23-40份，所述胆固醇的重量份为2.5-23份；22、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物的重量份为0.25-1份，所述磷脂的重量份为25-38份，所述胆固醇的重量份为3.8-25份。23、目前脂质体的制备工艺主要有以下几种方法，薄膜蒸发法、注入法、挤出法、冻融法和逆向蒸发法，但这些方法在制备苦木素类化合物均存在一定的缺陷：1.所制备的脂质体工艺难度大；2.所制备的脂质体药物包封率较低；3.所制备的脂质体药物稳定性差。24、因此，本发明第二方面提供一种制备第一方面所述的药物脂质体的方法，包括：25、a)将磷脂、胆固醇与有机溶剂混合，获得第一混合溶液，其中，所述有机溶剂包括醇类、烷烃、酮类、醚类、卤代烃中的至少一种；26、b)将苦木素类化合物与所述第一混合溶液混合，获得第二混合溶液；27、c)将所述第二混合溶液进行浓缩处理，获得脂质薄膜；28、d)对所述脂质薄膜进行水化处理，获得脂质体混悬液；29、e)对所述脂质体混悬液进行均质化处理，获得所述药物脂质体。30、本发明脂质体的制备方法制备的药物脂质体包封率高、稳定性强，结构更加牢固稳定，相对提高了质量稳定性和生物利用度，长期贮存时药物不产生泄漏，具有较好应用前景。31、根据本发明的具体实施方案，所述有机溶剂为卤代烃与醇类的混合溶剂。32、根据本发明的具体实施方案，所述有机溶剂为氯仿与甲醇的混合溶剂。33、根据本发明的具体实施方案，所述氯仿与甲醇的体积比为(1-12):1。34、根据本发明的具体实施方案，所述有机溶剂的用量依据具体需要制备的脂质体的多少的不同而不同，不仅限于本发明实施例提供的用量。35、本领域已知的脂质体制备工艺包括薄膜分散法、注入法、冻融法，发明人经过多次实验，筛选出最适合本发明所述药物脂质体的制备工艺，优选为薄膜分散法。36、根据本发明的具体实施方案，所述苦木素类化合物包括鸦胆子苦醇或所述鸦胆子苦醇的衍生物、鸦胆子苦素a或所述鸦胆子苦素a的衍生物、鸦胆子苦素d或所述鸦胆子苦素d的衍生物、鸦胆亭或所述鸦胆亭的衍生物中的至少之一。37、根据本发明的具体实施方案，所述浓缩处理包括旋转蒸发、氮气吹扫中的至少一种，所述浓缩处理可以是单独的旋转蒸发处理、单独的氮气吹扫处理，也可以是先旋转蒸发后再进行氮气吹扫处理。38、根据本发明的具体实施方案，所述水化处理时的水化介质包括pbs、磷酸盐缓冲液、hepes缓冲液、蔗糖水溶液、葡萄糖水溶液、生理盐水中的任意一种。39、根据本发明的具体实施方案，所述水化处理时的水化介质的ph为6.5-8.5。40、根据本发明的具体实施方案，所述均质化处理的方法包括高压均质法、超声分散法、挤出法、涡旋法中的任意一种。41、根据本发明的具体实施方案，所述超声分散法包括水浴超声法、探头超声法中的任意一种。42、根据本发明的具体实施方案，所述磷脂包括负电磷脂及中性磷脂。43、本发明意外的发现，所制备的含有负电磷脂的药物脂质体的稳定性优于不含有负电磷脂的药物脂质体的稳定性。所述负电磷脂与所述中性磷脂的质量比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:6、1:8、1:10中的任意一个值或者任意两个值之间的比值，药物脂质体的包封率、粒径、稳定性较好。44、本发明第三方面提供一种吸入制剂，所述吸入制剂包含第一方面所述的药物脂质体和/或第二方面所述的方法制备的药物脂质体。45、本发明开发出了一种苦木素类化合物吸入制剂，可以靶向肺器官，与口服制剂相比，可以直接到达作用部位并且避免肝脏首过效应，减少用药剂量和不良味道。而与注射剂相比，提高了患者依从性，同时减轻或者避免药物的全身作用而引发的不良反应。本发明苦木素类化合物吸入制剂，高分布于肺组织，可降低全身毒副作用。46、本发明第四方面提供了第一方面所述的药物脂质体、第二方面所述方法制备的药物脂质体、第三方面所述的吸入制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗癌症，所述癌症包括肺癌、脑转移瘤、鼻咽癌、喉癌。47、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。