用于治疗骨髓瘤的B细胞成熟抗原特异性嵌合抗原

在一些方面，本公开文本涉及过继细胞疗法，所述过继细胞疗法涉及施用用于治疗多发性骨髓瘤(mm)的基因工程化细胞。所述细胞通常表达重组受体，如对b细胞成熟抗原(bcma)具有特异性的嵌合抗原受体(car)。在一些实施方案中，本公开文本还涉及用于选择患有mm的受试者以用car表达细胞进行治疗并预测受试者对用其治疗的反应的方法。背景技术：1、b细胞成熟抗原(bcma)是在成熟的b淋巴细胞上表达的iii型跨膜蛋白。在bcma与其配体(tnf家族b细胞激活因子(baff)或增殖诱导配体(april))结合之后，促存活细胞信号被递送至b细胞，这已被发现是浆细胞存活所必需的。bcma的表达与几种疾病有关，所述疾病包括癌症、自身免疫性障碍和感染性疾病。由于bcma在各种疾病和病症(包括癌症)中的作用，bcma成为治疗靶标。各种bcma结合嵌合抗原受体(car)和表达此类car的细胞是可用的。然而，仍然需要为如用于过继细胞疗法的bcma结合car和表达bcma-car的工程化靶向细胞选择受试者并用其治疗患者的改进方法。本文提供了满足此类需求的实施方案。技术实现思路1、本文提供了治疗患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定受试者具有(i)低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)不存在igg重链疾病(hcd)；以及(b)向所述受试者施用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法，所述基因工程化t细胞表达结合人bcma的嵌合抗原受体(car)。2、本文还提供了治疗患有或怀疑患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法，所述基因工程化t细胞表达结合人b细胞成熟抗原(bcma)的嵌合抗原受体(car)，其中所述受试者先前被确定为具有(i)低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)不存在igg重链疾病(hcd)。3、本文还提供了治疗患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，所述方法包括：(a)选择受试者以用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法进行治疗，所述基因工程化t细胞表达结合人bcma的嵌合抗原受体(car)，其中所述受试者先前被确定为具有：(i)低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)不存在igg重链疾病(hcd)；以及(b)向所述受试者施用所述t细胞疗法。4、本文还提供了选择患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者以用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法进行治疗的方法，所述方法包括确定受试者具有：(i)低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)不存在igg重链疾病(hcd)，其中，如果所述受试者被确定为具有(i)和/或(ii)，则选择所述受试者用于施用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法，所述基因工程化t细胞表达结合人bcma的嵌合抗原受体(car)。5、本文还提供了预测患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者对用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法治疗的反应的方法，所述基因工程化t细胞表达结合人b细胞成熟抗原(bcma)的嵌合抗原受体(car)，所述方法包括确定受试者具有(i)低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)不存在igg重链疾病(hcd)，其中，如果所述受试者具有(i)和/或(ii)，则预测所述受试者实现完全反应(cr)或严格完全反应(scr)，并且其中所述治疗包括向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞。6、本文还提供了治疗患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，所述方法包括确定所述受试者具有：(i)高于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)存在igg重链疾病(hcd)；(b)使所述mm减瘤(debulking)；以及(c)向所述受试者施用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法，所述基因工程化t细胞表达结合人bcma的嵌合抗原受体(car)。7、本文还提供了治疗患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法，所述基因工程化t细胞表达结合人b细胞成熟抗原(bcma)的嵌合抗原受体(car)，其中(a)所述受试者先前被确定为具有(i)高于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)存在igg重链疾病(hcd)；并且(b)在(1)所述受试者被确定为具有(i)和/或(ii)和(2)所述受试者被施用所述t细胞疗法之间的时间，使所述mm减瘤。8、本文还提供了选择患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者用于减瘤的方法，所述方法包括确定受试者具有(i)高于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)存在igg重链疾病(hcd)，其中，如果确定所述受试者具有(i)和/或(ii)，则在向所述受试者施用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法之前，选择所述受试者用于所述mm减瘤，所述基因工程化t细胞表达结合人bcma的嵌合抗原受体(car)。9、本文还提供了预测患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者对用含有一定剂量的基因工程化细胞的t细胞疗法治疗的反应的方法，所述基因工程化细胞表达结合人b细胞成熟抗原(bcma)的嵌合抗原受体(car)，所述方法包括确定受试者具有(i)高于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平，和/或(ii)存在igg重链疾病(hcd)，其中，如果所述受试者具有(i)和/或(ii)，则预测所述受试者未实现完全反应(cr)或严格完全反应(scr)，并且其中所述治疗包括向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞。10、本文还提供了治疗患有多发性骨髓瘤(mm)的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定受试者具有高于约600ng/ml的第一血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平；(b)使所述mm减瘤；(c)确定所述受试者具有低于约600ng/ml的减瘤后血清sbcma水平；以及(d)向所述受试者施用含有一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法，所述基因工程化t细胞表达结合人bcma的嵌合抗原受体(car)。11、在一些实施方案中，所述受试者是人受试者。12、在一些实施方案中，所述方法还包括确定所述受试者具有(i)高于或低于约600ng/ml的血清sbcma水平或减瘤后血清sbcma水平，和/或(ii)存在或不存在igg hcd。在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者具有高于或低于约600ng/ml的血清sbcma水平或减瘤后血清sbcma水平。13、在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者具有低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平。在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者不存在igg重链疾病(hcd)。在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者具有低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平并且不存在igg重链疾病(hcd)。14、在一些实施方案中，所述受试者被确定为具有低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平。在一些实施方案中，所述受试者被确定为不存在igg重链疾病(hcd)。在一些实施方案中，所述受试者被确定为具有低于约600ng/ml的血清可溶性b细胞成熟抗原(sbcma)水平并且不存在igg重链疾病(hcd)。15、在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者具有高于或低于约590ng/ml、约580ng/ml、约570ng/ml、约560ng/ml、约550ng/ml、约540ng/ml、约530ng/ml、约520ng/ml、约510ng/ml或约500ng/ml的血清sbcma水平。在一些实施方案中，所述受试者被确定为具有高于或低于约590ng/ml、约580ng/ml、约570ng/ml、约560ng/ml、约550ng/ml、约540ng/ml、约530ng/ml、约520ng/ml、约510ng/ml或约500ng/ml的血清sbcma水平。16、在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者具有高于或低于约566ng/ml的血清sbcma水平。在一些实施方案中，所述受试者被确定为具有高于或低于约566ng/ml的血清sbcma水平。在一些实施方案中，确定所述受试者存在igg hcd包括检测所述受试者血清中的igg。在一些实施方案中，确定所述受试者存在igg hcd包括检测所述受试者尿液中的igg。17、在一些实施方案中，确定所述血清sbcma水平在以下时间之前约三个月、之前约两个月、之前约一个月、之前约三周、之前约两周或之前约一周进行：(i)向所述受试者施用所述t细胞疗法；或(ii)从所述受试者获得所述剂量的基因工程化car t细胞的细胞。在一些实施方案中，确定所述血清sbcma水平在向所述受试者施用所述t细胞疗法之前约三个月、之前约两个月、之前约一个月、之前约三周、之前约两周或之前约一周进行。在一些实施方案中，确定所述血清sbcma水平在从所述受试者获得所述剂量的基因工程化car t细胞的细胞之前约三个月、之前约两个月、之前约一个月、之前约三周、之前约两周或之前约一周进行。18、在一些实施方案中，所述方法包括确定所述受试者存在或不存在igg hcd。在一些实施方案中，确定所述受试者存在igg hcd包括检测所述受试者血清和/或尿液中的igg。19、在一些实施方案中，确定所述受试者存在或不存在igg hcd在以下时间之前约三个月、之前约两个月、之前约一个月、之前约三周、之前约两周或之前约一周进行：(i)向所述受试者施用所述t细胞疗法；或(ii)从所述受试者获得所述剂量的基因工程化car t细胞的细胞。在一些实施方案中，确定所述受试者存在或不存在igg hcd在向所述受试者施用所述t细胞疗法之前约三个月、之前约两个月、之前约一个月、之前约三周、之前约两周或之前约一周进行。在一些实施方案中，确定所述受试者存在或不存在igg hcd在从所述受试者获得所述剂量的基因工程化car t细胞的细胞之前约三个月、之前约两个月、之前约一个月、之前约三周、之前约两周或之前约一周进行。20、在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用所述剂量的基因工程化细胞。21、在一些实施方案中，如果预测所述受试者实现cr或scr，则所述方法还包括向所述受试者施用包含一定剂量的基因工程化t细胞的t细胞疗法，所述基因工程化t细胞表达结合bcma的嵌合抗原受体(car)。22、在一些实施方案中，如果预测所述受试者未实现cr或scr，则所述方法还包括在向所述受试者施用一定剂量的表达结合bcma的嵌合抗原受体(car)的基因工程化t细胞之前，选择所述受试者用于所述mm减瘤。23、在一些实施方案中，在向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞后，所述受试者实现完全反应(cr)或严格完全反应(scr)。在一些实施方案中，在向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞后，所述受试者实现cr。在一些实施方案中，在向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞后，所述受试者实现scr。24、在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用化学疗法、辐射和/或免疫调节剂。在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用化学疗法。在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用辐射。在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用免疫调节剂。在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用化学疗法和辐射。在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用化学疗法和免疫调节剂。在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用辐射和免疫调节剂。在一些实施方案中，所述减瘤包括向所述受试者施用化学疗法、辐射和免疫调节剂。25、在一些实施方案中，所述化学疗法是或包括美法仑、多柔比星或环磷酰胺化学疗法。在一些实施方案中，所述化学疗法是或包括美法仑。在一些实施方案中，所述化学疗法是或包括多柔比星。在一些实施方案中，所述化学疗法是或包括环磷酰胺化学疗法。在一些实施方案中，所述免疫调节剂是沙利度胺、来那度胺或泊马度胺。在一些实施方案中，所述免疫调节剂是沙利度胺。在一些实施方案中，所述免疫调节剂是来那度胺。在一些实施方案中，所述免疫调节剂是泊马度胺。在一些实施方案中，所述免疫调节剂是检查点抑制剂。26、在一些实施方案中，所述减瘤在向所述受试者施用所述t细胞疗法之前约三个月内、之前约两个月内、之前约一个月内、之前约三周内、之前约两周内或之前约一周内进行。27、在一些实施方案中，在向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞之前，所述受试者已接受淋巴细胞清除疗法，所述淋巴细胞清除疗法包括每天施用为或约20-40mg/m2受试者体表面积、任选为或约30mg/m2的氟达拉滨，持续2-4天，和/或每天施用为或约200-400mg/m2受试者体表面积、任选为或约300mg/m2的环磷酰胺，持续2-4天。在一些实施方案中，在向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞之前，所述受试者已接受淋巴细胞清除疗法，所述淋巴细胞清除疗法包括每天施用为或约30mg/m2受试者体表面积的氟达拉滨以及每天施用为或约300mg/m2受试者体表面积的环磷酰胺，持续3天。28、在一些实施方案中，所述减瘤在所述淋巴细胞清除疗法之前进行。在一些实施方案中，所述减瘤在所述淋巴细胞清除疗法之后进行。在一些实施方案中，所述减瘤在所述淋巴细胞清除疗法之前以及在所述淋巴细胞清除疗法之后进行。在一些实施方案中，在向所述受试者施用所述剂量的基因工程化t细胞之前，用γ-分泌酶抑制剂治疗所述受试者。29、在一些实施方案中，所述mm是高危mm或复发性和/或难治性(r/r)mm。在一些实施方案中，所述mm是高危mm或复发性和难治性(r/r)mm。在一些实施方案中，所述mm是高危mm。在一些实施方案中，所述mm是复发性和难治性(r/r)mm。在一些实施方案中，所述mm是复发性或难治性(r/r)mm。在一些实施方案中，所述mm是高危mm以及复发性和难治性(r/r)mm。30、在一些实施方案中，所述受试者为18岁以上。在一些实施方案中，所述受试者先前已接受三个或更多个针对所述mm的先前治疗线。在一些实施方案中，所述三个或更多个先前治疗线中的每一个都包括两个连续周期，除非疾病进展是对所述治疗线的最佳反应。在一些实施方案中，疾病进展是在最后剂量的所述治疗线之后60天内有进展。在一些实施方案中，所述三个或更多个先前治疗线包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗cd38抗体。在一些实施方案中，所述受试者是所述三个或更多个先前治疗线中的最后一个所难治的。在一些实施方案中，所述受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为0或1。在一些实施方案中，所述受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为0。在一些实施方案中，所述受试者的东部肿瘤协作组(ecog)体能状态为1。31、在一些实施方案中，所述受试者在施用所述剂量的基因工程化t细胞时患有可测量的疾病。在一些实施方案中，可测量的疾病包括：(i)大于或等于1.0g/dl的血清m蛋白；(ii)大于或等于200mg/24h的尿m蛋白；和/或(iii)如果血清游离轻链(flc)比率异常，则大于或等于10mg/dl的受累血清flc水平。在一些实施方案中，可测量的疾病包括大于或等于1.0g/dl的血清m蛋白。在一些实施方案中，可测量的疾病包括大于或等于200mg/24h的尿m蛋白。在一些实施方案中，如果血清游离轻链(flc)比率异常，则可测量的疾病包括大于或等于10mg/dl的受累血清flc水平。在一些实施方案中，可测量的疾病包括：(i)大于或等于1.0g/dl的血清m蛋白；(ii)大于或等于200mg/24h的尿m蛋白。在一些实施方案中，可测量的疾病包括：(i)大于或等于1.0g/dl的血清m蛋白；和(ii)如果血清游离轻链(flc)比率异常，则大于或等于10mg/dl的受累血清flc水平。在一些实施方案中，可测量的疾病包括：(i)大于或等于200mg/24h的尿m蛋白；和(ii)如果血清游离轻链(flc)比率异常，则大于或等于10mg/dl的受累血清flc水平。在一些实施方案中，可测量的疾病包括：(i)大于或等于1.0g/dl的血清m蛋白；(ii)大于或等于200mg/24h的尿m蛋白；和(iii)如果血清游离轻链(flc)比率异常，则大于或等于10mg/dl的受累血清flc水平。32、在一些实施方案中，所述受试者不具有：(i)中枢神经系统(cns)受累；和/或(ii)临床相关cns病理学的病史或存在。在一些实施方案中，所述受试者不具有中枢神经系统(cns)受累。在一些实施方案中，所述受试者不具有临床相关cns病理学的病史或存在。在一些实施方案中，所述受试者不具有：(i)中枢神经系统(cns)受累；或(ii)临床相关cns病理学的病史或存在。在一些实施方案中，所述受试者不具有活动性浆细胞白血病(pcl)或其病史。33、在一些实施方案中，所述car含有结合bcma的细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导区。34、在一些实施方案中，所述细胞外抗原结合结构域含有可变重链(vh)区。在一些实施方案中，所述细胞外抗原结合结构域含有单结构域抗体(sdab)或由其组成。在一些实施方案中，所述sdab是可变重链(vh)区。在一些实施方案中，所述细胞外抗原结合结构域含有两个sdab或由其组成。在一些实施方案中，所述两个sdab中的每一个是可变重链(vh)区。在一些实施方案中，所述两个sdab中的每一个结合bcma的不同表位。在一些实施方案中，所述两个sdab中的每一个结合bcma的相同表位。35、在一些实施方案中，所述细胞外抗原结合结构域包含可变重链(vh)区和可变轻链(vl)区。在一些实施方案中，所述vh区包含分别含有seq id no:189、190和191所示氨基酸序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，并且所述vl区包含分别含有seq id no:192、193和194所示氨基酸序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或所述vh区包含分别含有seq id no:173、174和175所示氨基酸序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，并且所述vl区包含分别含有seq id no:183、184和185所示氨基酸序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，所述vh区包含分别含有seq id no:189、190和191所示氨基酸序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，并且所述vl区包含分别含有seq id no:192、193和194所示氨基酸序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，所述vh区包含分别含有seq id no:173、174和175所示氨基酸序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，并且所述vl区包含分别含有seq id no:183、184和185所示氨基酸序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，所述vh区包含seq id no:18所示的氨基酸序列，并且所述vl区包含seq id no:19所示的氨基酸序列；或所述vh区包含seq idno:24所示的氨基酸序列，并且所述vl区包含seq id no:25所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述vh区包含seq id no:18所示的氨基酸序列，并且所述vl区包含seq id no:19所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述vh区包含seq id no:24所示的氨基酸序列，并且所述vl区包含seq id no:25所示的氨基酸序列。36、在一些实施方案中，所述细胞外抗原结合结构域是单链可变片段(scfv)。在一些实施方案中，所述scfv包含seq id no:213或seq id no:188所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述scfv包含seq id no:213所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述scfv包含seq id no:188所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述scfv包含seq id no:216-247中任一个所示的氨基酸序列。37、在一些实施方案中，所述细胞内信号传导区包含cd3-ζ(cd3ζ)链的胞质信号传导结构域。在一些实施方案中，所述细胞内信号传导区还含有共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，所述共刺激信号传导结构域包含cd28、4-1bb或icos的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。在一些实施方案中，所述共刺激信号传导结构域包含cd28的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。在一些实施方案中，所述共刺激信号传导结构域包含4-1bb的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。在一些实施方案中，所述共刺激信号传导结构域包含icos的细胞内信号传导结构域或其信号传导部分。38、在一些实施方案中，所述共刺激信号传导结构域位于所述跨膜结构域与cd3-ζ(cd3ζ)链的胞质信号传导结构域之间。在一些实施方案中，所述跨膜结构域是或含有来自cd28或cd8的跨膜结构域。在一些实施方案中，所述跨膜结构域是或含有来自cd28的跨膜结构域。在一些实施方案中，cd28是人cd28。在一些实施方案中，所述跨膜结构域是或含有来自cd8的跨膜结构域。在一些实施方案中，cd8是人cd8。39、在一些实施方案中，所述car还含有位于所述细胞外抗原结合结构域与所述跨膜结构域之间的细胞外间隔子。在一些实施方案中，所述间隔子来自cd8。在一些实施方案中，所述间隔子是cd8α铰链。40、在一些实施方案中，所述car包含seq id no:90-141中任一个所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述car包含seq id no:116或seq id no:124所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述car包含seq id no:116所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述car包含seq id no:124所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述car由seq id no:214所示的多核苷酸序列编码。41、在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有：艾基维仑赛(idecabtagene vicleucel)细胞(例如，如细胞)；bb21217细胞；欧达基奥仑赛(orvacabtagene autoleucel)细胞；ct103a细胞；西达基奥仑赛(ciltacabtageneautoleucel)细胞；kite585细胞；ct053细胞；bcma-cs1 ccar(bc1ccar)细胞；p-bcma-101细胞；p-bcma-allo1细胞；c-car088细胞；descartes-08细胞；pbcar269a细胞；allo-715细胞；phe885细胞；auto8细胞；ctx120细胞；cb-011细胞；allo-605(tubocar/mm)细胞；pcdcar1(tricar-z136)细胞；或gc012f细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有艾基维仑赛细胞(例如，如细胞)。42、在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有cd3+car表达t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有cd4+ t细胞或cd8+ t细胞的组合。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有cd4+ t细胞和cd8+ t细胞的组合。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有cd4+car表达t细胞或cd8+car表达t细胞的组合。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有cd4+car表达t细胞和cd8+car表达t细胞的组合。在一些实施方案中，cd4+car表达t细胞与cd8+car表达t细胞的比率为或为大约1:1。在一些实施方案中，cd4+car表达t细胞与cd8+car表达t细胞的比率是或在为或大约1:3与为或大约3:1之间。在一些实施方案中，cd4+ t细胞与cd8+ t细胞的比率为或为大约1:1。在一些实施方案中，cd4+ t细胞与cd8+ t细胞的比率是或在为或大约1:3与为或大约3:1之间。43、在一些实施方案中，幼稚样t细胞的百分比大于或大于约所述剂量中总基因工程化t细胞的60％，任选地大于或大于约65％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，幼稚样t细胞的百分比大于或大于约所述剂量中总cd4+基因工程化t细胞的40％，任选地大于或大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，幼稚样t细胞的百分比大于或大于约所述剂量中总cd8+基因工程化t细胞的40％，任选地大于或大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，所述幼稚样t细胞是ccr7+cd45ra+、cd27+ccr7+或cd62l-ccr7+。在一些实施方案中，所述幼稚样t细胞是ccr7+cd45ra+。在一些实施方案中，所述幼稚样t细胞是cd27+ccr7+。在一些实施方案中，所述幼稚样t细胞是cd62l-ccr7+。44、在一些实施方案中，中央记忆t细胞的百分比大于或大于约所述剂量中总基因工程化t细胞的60％，任选地大于或大于约65％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，中央记忆t细胞的百分比大于或大于约所述剂量中总cd4+基因工程化t细胞的40％，任选地大于或大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施方案中，中央记忆t细胞的百分比大于或大于约所述剂量中总cd8+基因工程化t细胞的40％，任选地大于或大于约50％、60％、70％、80％、90％或95％。45、在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约0.5x106个与约600x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约0.5x106个与约100x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约0.5x106个与约10x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约1x106与约10x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约0.5x106个与约1x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约0.5x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约0.75x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约1.0x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约2.5x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约5.0x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约7.5x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约10.0x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约50x106与约1000x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约100x106与约600x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有在约150x106与约450x106个之间的car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约150x106、300x106或约450x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约150x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约300x106个car阳性t细胞。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞含有约450x106个car阳性t细胞。46、在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化car t细胞的细胞从所述受试者获得。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化car t细胞的细胞从所述受试者获得，如用于基因工程。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞对于所述受试者是自体的。在一些实施方案中，所述剂量的基因工程化t细胞对于所述受试者是同种异体的。