反式-[四氯双(1H-吲唑)钌(III)酸]钠改善蛋白酶体抑

本发明属于治疗剂领域，包括反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠和蛋白酶体抑制剂在例如治疗癌症中的组合用途。背景技术：1、反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠是具有抗癌活性的钌的配位络合物(也称为bold-100、kp1339、nkp-1339、it-139和na[ruiiicl4(hind)2])。例如在pct专利公开wo2018204930中描述了制备反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸盐]的碱金属盐的方法，此类化合物具有式i：2、3、其中，m是碱金属阳离子，包括钠盐：4、5、骨髓瘤是涉及主要存在于骨髓中的浆细胞的淋巴恶性肿瘤，尽管在周围血液、软组织和器官也可以观察到恶性浆细胞。因此，骨髓瘤是浆细胞恶液质，其表现为可以通过受影响位点进行区分的形式，在多发性骨髓瘤中，几个不同区域受影响，在浆细胞瘤中，仅一个位点受影响，在局部骨髓瘤中，相邻位点受影响，以及在髓外骨髓瘤中，涉及骨髓以外的组织。如本文所使用的，因此术语“骨髓瘤”是指本领域所承认的此类疾病谱。在该疾病谱内，复发性mm通常被认为是在先前反应后疾病的复发，这通常基于客观临床标准，并且复发性/难治性mm(rrmm)通常被定义为在实现最小反应(mr)或较好先前疗法的患者中对疗法或者在最后一次治疗60天内成为非反应性或进行性的疾病。rrmm的治疗是特别困难的。6、免疫调节酰亚胺药物(imid)已经用于治疗骨髓瘤，包括imid药物沙利度胺及其类似物(其包括来那度胺、泊马度胺和伊伯度胺(iberdomide))。这些药物被理解为充当蛋白cereblon的调节剂。7、蛋白酶体是蛋白酶络合物，其在转化的和正常的真核细胞中均介导蛋白质的选择性水解，与作为调节蛋白水解的标记物的泛素协同作用。蛋白酶体抑制剂(pi)的应用在多发性骨髓瘤(mm)、套细胞淋巴瘤(mcl)以及淀粉样变性的治疗中取得革命性意义。pi被理解为具有抗增殖和抗肿瘤活性，这些活性是通过靶向多种蛋白酶体组分来抑制蛋白质的蛋白酶体降解来介导的，其中认识到在大多数细胞类型中表达的组成型蛋白酶体的抑制剂与在免疫细胞中表达的免疫蛋白酶体的抑制剂之间的区别。还报道了在华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)、t细胞淋巴瘤淀粉样变性和其他淋巴增生性病症(诸如淋巴恶性肿瘤)中的pi的临床活性。三种蛋白酶体抑制剂硼替佐米、卡非佐米和柠檬酸伊沙佐米(ixazomib citrate)正用于治疗多发性骨髓瘤并且在试验中用于另外的用途。马里佐米(marizomi)、奥泼佐米(prolozomib)和德兰佐米(delanzomib)是已在mm以及其他适应症的临床试验中使用的pi。免疫蛋白酶体抑制剂包括onx-0914和kzr-616，并且例如在wo2006099261、wo 2006092326、wo 2006045066、wo 2007149512、wo 2010108172、wo2014152134、wo 2014152127、wo 2011109355、wo 2014056954、wo 2014056748中进行了描述。随着pi在治疗多种疾病方面的日益成功，蛋白酶体抑制剂的抗性问题日益严重。技术实现思路1、提供了用于改善有需要的患者对蛋白酶体抑制剂(pi)的治疗抗性的方法和相应的用途，包括给予有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠(bold-100)。类似地提供了用于治疗对其有需要的患者的癌症或淋巴增生性病症的方法，包括将有效量的bold-100与组合有效量的蛋白酶体抑制剂(pi)进行组合给予。pi的组合有效量是pi剂量或方案，其中通过用bold-100组合治疗改善pi的治疗益处。适于用bold-100和pi组合治疗的疾病或病症可以例如是在没有用bold-100治疗的情况下容易对pi治疗产生抗性的疾病。因此，从改善对pi抗性疾病状态的转变的意义上来说，使用bold-100以改善对蛋白酶体抑制剂的治疗抗性可以是预防性的。2、有效量的bold-100和组合有效量的pi可以例如是加成的或协同有效的，其中通过多种本领域公认的指标中的任何一个评估协同作用。疾病可以对单独使用pi的治疗具有抗性。疾病可以是多发性骨髓瘤(mm)，诸如复发的难治性mm(rrmm)。因此，选择的实施方式涉及rrmm的治疗，其中rrmm产生对pi的抗性，并且其中，治疗包括给予与bold-100组合的pi，其中bold-100以有效克服或改善对pi产生的抗性的量使用。bold-100和pi可以按任何顺序依次给予，或以共制剂或分开地组合给予。3、还提供了用于治疗对治疗剂具有抗性的骨髓瘤的方法，包括向患者给予有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠，其中，治疗剂有效治疗不具有抗性的骨髓瘤。治疗剂可以是例如pi、免疫调节酰亚胺药物、cereblon调节剂药物、沙利度胺或沙利度胺类似物(诸如来那度胺、泊马度胺或伊伯度胺)。技术特征：1.一种用于治疗对其有需要的人类患者的疾病的方法，所述疾病是癌症或淋巴增生性病症，所述方法包括向所述患者给予有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠和组合有效量的蛋白酶体抑制剂(pi)。2.一种改善对其有需要的患者的疾病对蛋白酶体抑制剂(pi)的治疗抗性的方法，包括向所述患者给予有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠。3.根据权利要求2所述的方法，还包括向所述患者给予组合有效量的所述pi。4.根据权利要求1或3所述的方法，其中，所述有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠和所述组合有效量的所述pi是协同有效的。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述疾病对所述pi的治疗具有抗性，或所述疾病容易对所述pi产生抗性。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述pi是硼替佐米、卡非佐米、柠檬酸伊沙佐米、马里佐米、奥泼佐米、德兰佐米、onx 0914或kzr 616。7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述pi是组成型蛋白酶体的抑制剂。8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述pi是免疫蛋白酶体的抑制剂。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述疾病是骨髓瘤。10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述疾病是多发性骨髓瘤(mm)。11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述mm是复发性/难治性mm。12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述疾病是淀粉样变性、淋巴增生性病症、浆细胞恶液质或淋巴恶性肿瘤。13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述疾病是套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症或t细胞淋巴瘤淀粉样变性。14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是复发性/难治性多发性骨髓瘤，以及所述pi是硼替佐米或卡非佐米。15.与组合有效量的蛋白酶体抑制剂(pi)相组合的有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠的用途，用于治疗疾病或用于配制治疗疾病的药物，所述疾病是癌症或淋巴增生性病症。16.有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠的用途，用于改善对其有需要的患者的疾病对蛋白酶体抑制剂(pi)的治疗抗性。17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠用于与所述pi组合使用。18.根据权利要求15或17所述的用途，其中，所述有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠和所述组合有效量的所述pi是协同有效的。19.根据权利要求15-18中任一项所述的用途，其中，所述疾病对所述pi的治疗具有抗性，或所述疾病容易对所述pi产生抗性。20.根据权利要求15-19中任一项所述的用途，其中，所述pi是硼替佐米、卡非佐米、柠檬酸伊沙佐米、马里佐米、奥泼佐米、德兰佐米、onx 0914或kzr 616。21.根据权利要求15-19中任一项所述的用途，其中，所述pi是组成型蛋白酶体的抑制剂。22.根据权利要求15-19中任一项所述的用途，其中，所述pi是免疫蛋白酶体的抑制剂。23.根据权利要求15-22中任一项所述的用途，其中，所述疾病是骨髓瘤。24.根据权利要求15-22中任一项所述的用途，其中，所述疾病是多发性骨髓瘤(mm)。25.根据权利要求24所述的用途，其中，所述mm是复发性/难治性mm。26.根据权利要求15-22中任一项所述的用途，其中，所述疾病是淀粉样变性、淋巴增生性病症、浆细胞恶液质或淋巴恶性肿瘤。27.根据权利要求15-22中任一项所述的用途，其中，所述疾病是套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症或t细胞淋巴瘤淀粉样变性。28.根据权利要求15所述的用途，其中，所述癌症是复发性/难治性多发性骨髓瘤，以及所述pi是硼替佐米或卡非佐米。29.一种治疗对治疗剂具有抗性的骨髓瘤的方法，包括向所述患者给予有效量的反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)酸]钠，其中，所述治疗剂对治疗不具有抗性的骨髓瘤是有效的。30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述治疗剂是蛋白酶体抑制剂(pi)、免疫调节酰亚胺药物、cereblon调节剂药物、沙利度胺或沙利度胺类似物。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述pi是硼替佐米、卡非佐米、柠檬酸伊沙佐米、马里佐米、奥泼佐米、德兰佐米、onx 0914或kzr 616。32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述pi是组成型蛋白酶体的抑制剂。33.根据权利要求30所述的方法，其中，所述pi是免疫蛋白酶体的抑制剂。34.根据权利要求30所述的方法，其中，所述沙利度胺类似物是来那度胺、泊马度胺或伊伯度胺。35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其中，所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤(mm)。36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述mm是复发性/难治性mm。技术总结提供了用于治疗患者的疾病的方法和相应的用途，涉及使用反式‑[四氯双(1H‑吲唑)钌(III)酸]钠来改善耐药性，包括对蛋白酶体抑制剂和免疫调节酰亚胺药物的抗性。疾病可以例如是复发性/难治性多发性骨髓瘤。技术研发人员：P·拉哈,M·巴泽特,E·R·麦卡利斯特,J·潘科维奇,L·克劳福德受保护的技术使用者：博德疗法公司技术研发日：技术公布日：2024/8/15